一项概念验证性的Ⅱ期研究，能被Cancer Cell作为论著发表，本身就是对该研究学术价值的“背书”。细观TRAILBLAZER研究^[1]，确也够得上年度大赏，因为故事聚齐了Ⅲ期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）领域中最吸引眼球的对手戏：手术vs.非手术，可切除vs.不可切除，诱导治疗vs.巩固治疗；而且故事的背景发生在当下最摩登的免疫治疗时代，并且是略显超现实主义的程序性死亡配体1/转化生长因子-β2（programmed death ligand 1/transforming growth factor-β2，PD-L1/TGFβ2）双抗的首次新辅助应用。

具有里程碑意义的研究理应放进历史与发展的潮流中来理解。所以在这里，我浅谈一下关于该研究在过去、现在和未来肺癌治疗中的个人感受。

过去，指Ⅲ期NSCLC诊疗的历史遗留问题。上述三个对手戏（手术vs. 非手术，可切除vs. 不可切除，诱导治疗vs. 巩固治疗）的本质是关于ⅢA-N2期NSCLC治疗模式的争议^[2]，而这个问题具有明显的历史局限性。上个世纪90年代，由于分期手段过时、手术技术陈旧、手术并发症率较高，并且术后5年生存率徘徊在20%左右，外科治疗的数据并不明显高于当时放化疗的数据，因此，人们对于ⅢA-N2期NSCLC的外科治疗手段疗效比较失望。新辅助治疗的出现一度给外科带来期望，但随后的几项随机对照研究，包括新辅助化疗+手术、新辅助放化疗+手术、根治性放化疗，任何一种策略均没有显示出明显的生存优势。其中，INT-0139（RTOG-9309）研究样本量最大，作为北美的priority研究并耗时10年^[3]，由于统计学效能的不足，并且全肺切除死亡率远高于预期，尽管外科手术的无进展生存（progression-free survival，PFS）获益，但总生存（overall survival，OS）与显著差异失之交臂。所以历史数据把手术与非手术放在决策天平的两端摇摆，不同的解读视角和倾向带来了10余年的争论。直到2017年PACIFIC研究^[4]的出世，再一次倾斜了天平。PACIFIC研究入组患者是“不可切除”Ⅲ期（AJCC 7th）NSCLC，包括部分不可切除的N2患者，但美国综合肿瘤网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南第一时间把同步放化疗（concurrent chemoradiotherapy，cCRT）+PD-L1免疫巩固治疗作为Ⅰ级推荐^[5]的时候却覆盖了可切除在内的所有N2患者。然而，NCCN的下属机构中，外科届对于手术的态度总是积极的，这可从NCCN指南外科原则部分报告的2010年及2021年（此时尚未有免疫新辅助治疗获批）投票结果中可见一斑。PACIFIC研究发表的次年，程序性死亡受体1（programmed death 1，PD-1）新辅助治疗开篇之作CheckMate 159研究^[6]发表，以及紧随其后的一系列单臂免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）（±化疗）新辅助治疗结果的报道，将ⅢA-N2期NSCLC最佳治疗模式的争论带入了免疫时代。

现在，指我们怎么看待免疫时代Ⅲ期NSCLC研究林林总总的研究数据。首先，该类研究是否针对相同的患者群体；其次，该类研究是否具有相同的研究起点。在Ⅲ期NSCLC的临床研究中，如何筛选受试人群将会最终影响临床结果的现实应用价值。以PACIFIC研究为例，由于随机化入组发生在cCRT后，纳入的是cCRT没有进展的Ⅲ期不可切除（AJCC 7th）患者，这使得大约27%的真正难治性肺癌患者人群没有纳入该研究。那么，对cCRT后免疫巩固治疗有responder的结论能否扩大到整体人群呢？大概不行。因为PACIFIC-2研究^[7]选择cCRT前随机纳入Ⅲ期不可切除（AJCC 8th）患者，反而得到了阴性结果。纠其原因，毒性是一方面，更主要的原因大概是non-responder的纳入。反观外科研究，所有患者悉数纳入，并且新辅助治疗阶段的任一进展情况皆作为事件统计进入无事件生存（event-free survival，EFS）发生数中。因此，基于不同研究的不同纳入标准，不可统一泛化所有的研究结果。另外，研究起点同样对结果有影响。还是上面的例子，外科研究把治疗前作为生存指标的时间记录起点；PACIFIC研究的生存指标记录起点在cCRT未进展后，接受免疫巩固治疗前；GEMSTONE-301^[8]则在cCRT或序贯放化疗后，接受免疫巩固治疗前序。延后的时间起点，会降低生存时间的统计数值，如果存在相似的生存获益情况，则与生存数据相关的风险比（hazard ratio，HR）容易被高估。所以，如果忽视入组患者人群的差异以及随机化入组起点的差异而去单一地解读研究结果，那么很容易被研究数据所欺骗。同样道理，回到TRAILBLAZER研究，我们也不能单纯关注那些成功转化而接受手术的患者，因为他们是good responder，如同上学时班里的好学生，代表不了整体教学水平的进步。反而，我们真正需要认真思考的是采用转化治疗策略后整体生存是否真正获益，特别是把cCRT+免疫巩固治疗的方式，改变为新辅助免疫联合化疗（转化失败后）+放疗的策略后，对于这些患者是否公平。当实现整体人群获益，或者虽少数人群获益，但至少是整体人群不吃亏，才可以算是治疗策略的真正胜利，这需要未来的研究来验证。

未来，如果要通过临床试验对本研究的结论进行验证，那么试验设计需要注意什么？以下代表我的个人想法：（1）研究的试验组与对照组的对比应是新辅助治疗转化不可切除的策略与不可切除的标准策略的对比，而不能是转化后的手术队列与非手术队列的对比，因为两组中的手术组是选出的good responder；同理，也不能用新策略组的非手术队列与标准治疗组对比；试验结论仍然需要基于意向性治疗（intended-to-treat，ITT）原则纳入全人群。（2）两组的药物暴露时间具有可比性，即新策略下手术和非手术队列的免疫维持时间，与标准策略下免疫治疗时间相当。（3）由于围手术期免疫治疗后，以及放化疗+免疫巩固治疗后的复发模式，以及后续治疗最佳选择仍在探索中，不能主观臆断为相似，所以这项研究应该把OS作为主要终点（之一）。（4）最重要也是最难的，是关于可切除性/不可切除的判断标准，这是至今都没有公认的标准，而对于此类研究的设计，这恰恰又是学术价值的关键。因为，判断标准被接受的广泛程度及其可重复性，决定了该研究结论被学术界认可的程度和所适用的范围。基于该结论，一个有着具体客观标准的外科共识，是值得外科界努力的工作。同时多学科会诊（multidisciplinary team meeting，MDT）团队的组建和水准，对于研究数据的影响也是非常关键的，如何做到多中心研究在MDT决策上避免偏倚过大是一个很有挑战的事情。

天造万物、阴阳有道，对于驱动基因阳性局部晚期肺癌的新型临床试验又当如何设计？吴一龙教授结合微小残留病灶（minimal residual disease，MRD）技术在EGFR突变患者中设计了不可切转化可切新模式，Ⅲ期、随机对照研究APPROACH（CTONG2101）应运而生。在局部晚期肺癌人群还有很多治疗模式需要进一步探索，未来值得期待。