众所周知，随着靶向治疗和免疫治疗的蓬勃开展和深入研究，肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC，以下简称肝癌）的治疗正在由过去的单一治疗方式向综合治疗模式转变。2024年，无论是肝癌的全身系统治疗，还是局部治疗，都取得了长足的进步。以下围绕2024年肝癌临床研究中的重要进展，尤其是有可能改变临床实践的大型Ⅲ期临床研究数据进行介绍，以期对肝癌的临床治疗能够提供指导和帮助。

1.   晚期肝癌一线治疗重要研究进展

1.1   CheckMate 9DW研究

2024年，美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）大会首次公布了CheckMate 9DW的研究结果^[1]。这是一项全球多中心、随机、开放标签、Ⅲ期临床研究，旨在评估与仑伐替尼或索拉非尼相比，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于一线不可切除HCC患者的疗效与安全性。主要研究终点为总生存（overall survival，OS），次要研究终点包括客观反应率（objective response rate，ORR）、疾病缓解持续时间（duration of response，DOR）[由盲态独立中心评估（blinded independent central review，BICR）根据实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST v1.1）评估]以及至症状恶化时间；关键探索终点为无疾病进展生存（progression-free survival，PFS）（BICR，RECIST v1.1）和安全性。主要入组标准为：不可切除的HCC；根据RECIST v1.1标准至少有一个可测量病灶；未接受过系统治疗；Child-Pugh 5或6分；东部肿瘤协作组体能状态（Eastern Cooperative Oncology Group performance status，ECOG PS）0或1分；无门静脉主干侵犯（Vp4）。所有患者按照1∶1比例随机分为治疗组和对照组，治疗组给予纳武利尤单抗1 mg/kg IV+伊匹木单抗3 mg/kg IV Q3W（最多4个周期），随后纳武利尤单抗480 mg IV Q4W；对照组由研究者选择仑伐替尼8 mg或12 mg，口服QD，或索拉非尼400 mg，口服BID；治疗直至疾病进展、不可耐受的毒性、撤销知情同意（所有组），或最长治疗时间为2年（纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组）。最终668例患者入组，其中治疗组335例，对照组333例。在325例接受仑伐替尼或索拉非尼治疗的患者中：275例（85%）接受仑伐替尼治疗，50例（15%）接受索拉非尼治疗。截至2024年1月31日，中位随访时间（范围）为35.2（26.8~48.9）个月。

在可以评估的422个事件（治疗组194，对照组228）中，治疗组和对照组的中位OS分别为23.7个月[95%可信区间（confidence interval，CI）18.8~29.4]和20.6个月（95%CI 17.5~22.5）；风险比（hazard ratio，HR）=0.79（95%CI 0.65~0.96）；P=0.018。在随访至24个月时，治疗组和对照组的OS率分别为49%和39%；在随访至36个月时，治疗组和对照组的OS率分别为38%和24%，与对照组相比，治疗组的OS获益具有统计学意义。治疗组和对照组的中位ORR分别为36%（95%CI 31~42）和13%（95%CI 10~17），与对照组相比，治疗组的ORR获益具有显著统计学意义（P<0.000 1），而且完全缓解（complete response，CR）率更高（分别为7%和2%）。治疗组和对照组的中位DOR分别为30.4个月（95%CI 21.2~NE）和12.9个月（95%CI 10.2~31.2），在随访至18个月时，治疗组和对照组的PFS率分别为34%和18%；在随访至24个月时，治疗组和对照组的PFS率分别为28%和12%，与对照组相比，治疗组的PFS绝对值更高。

该研究结果表明，在既往未接受过系统治疗的不可切除HCC患者中，与仑伐替尼或索拉非尼相比，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗显示出具有统计学意义的OS获益和ORR获益，CR率更高且缓解持久；相比仑伐替尼或索拉非尼，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的18个月和24个月PFS率数值上更高；与仑伐替尼或索拉非尼相比，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗可显著降低症状恶化风险（24%）；纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的安全性可管理，且与方案既往报告的安全性特征一致。这些结果支持纳武利尤单抗联合伊匹木单抗作为不可切除HCC患者潜在的新的一线标准治疗。

1.2   APOLLO研究

在2024年欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）年会上，Ⅲ期APOLLO研究（ALTN-AK105-III-02）^[2]作为最新突破性摘要（LBA40）入选“口头报告（Proffered Paper presentation）”，研究结果达到PFS和OS双终点阳性，安罗替尼联合派安普利单抗一线治疗合并门静脉侵犯的晚期HCC患者，可将疾病进展或死亡风险显著降低53%（HR=0.47），具有高危因素的晚期HCC人群迎来更优的靶免联合治疗选择。

APOLLO为一项多中心、随机、开放、平行对照Ⅲ期临床研究，旨在探索安罗替尼联合派安普利单抗对比索拉非尼一线治疗HCC的有效性和安全性。主要研究终点为PFS[由独立评审委员会（Independent Review Committee，IRC）基于RECIST v1.1评估]和OS；次要研究终点包括PFS（由研究者基于RECIST v1.1评估）、ORR、DOR、疾病控制率（disease control rate，DCR）以及安全性。主要入组标准如下：经病理组织学或细胞学检查确诊的HCC患者；Child-Pugh肝功能分级A或B级（≤7分）；BCLC分期为B期[不适合局部治疗（如肝动脉栓塞化疗（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）及手术治疗]或C期的患者；ECOG PS评分0~1分；既往未接受任何针对晚期HCC的系统治疗；至少具有一个可测量病灶（RECIST 1.1）。所有患者按2∶1比例随机分为治疗组和对照组，治疗组给予安罗替尼10 mg口服，QD，D1~D14，派安普利单抗200 mg，IV，Q3W；对照组给予索拉非尼400 mg口服，BID。治疗直至疾病进展或不可耐受的毒性。总共649例入组，其中治疗组433例，对照组216例。研究结果显示与索拉非尼组相比，安罗替尼+派安普利单抗组中位PFS延长4.1个月（6.9 m vs. 2.8 m），疾病进展风险显著降低47%；中位OS延长3.3个月（16.5 m vs. 13.2 m），患者死亡风险显著降低31%。安罗替尼+派安普利单抗组与合索拉非尼组的不良反应均为可预期和可控制处理的，并无新的安全信号发生。

Ⅲ期APOLLO研究中，安罗替尼+派安普利单抗一线方案取得双终点阳性，且门静脉侵犯亚组患者获益更佳，为中国晚期HCC一线治疗带来了全新的治疗选择。

2.   中期肝癌联合治疗重要研究进展

近20年来，TACE一直是中期HCC的标准治疗，然而其中位PFS仍然只有约7~8个月，存在巨大的未被满足的需求。中期HCC患者在肿瘤负荷、肝功能和合并症方面具有高度异质性，临床实践中也确实发现一部分中期肝癌患者对TACE治疗反应差。以免疫治疗为基础的联合系统治疗方案已经是不可切除晚期HCC患者的标准治疗，将系统治疗前移至中期肝癌是否会增强TACE的作用一直是国内外学者近几年来关注的话题。

2.1   EMERALD-1研究

EMERALD-1研究（NCT03778957）^[3]评估了TACE+度伐利尤单抗[抗程序性死亡配体1（programmed death-1 ligand-1，PD-L1）免疫治疗，以下用字母D代替]±贝伐珠单抗[抗血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor，VEGF）治疗，以下用字母B代替]在符合栓塞标准的不可切除HCC中的作用。主要研究终点为D +B +TACE（B组）vs. TACE +安慰剂（C组）的PFS（BICR根据RECIST 1.1评估）；关键次要终点包括A组（D +TACE）vs. C组的PFS，OS和生存质量（quality of life，QoL）；其他次要终点包括 ORR和至疾病进展时间（time to progression，TTP）。该研究入组人群标准如下：诊断为HCC的成年人；不适合根治性治疗，如手术切除、消融、移植；无肝外疾病；Child-Pugh A~B7；ECOG PS 0/1；mRECIST可测量的疾病；排除Vp3和Vp4癌栓；既往未行系统治疗或TACE。

616例患者按照1∶1∶1比例随机分为A、B、C 三组。所有入组患者前16周接受1~4次TACE，研究者决定TACE次数和时间，可以选择载药微球TACE（drug-eluting bead TACE，DEB-TACE）或传统TACE（conventional TACE，cTACE）。A组（D + TACE）TACE期间每4周给予度伐利尤单抗1 500 mg，首次TACE后至少7天给予度伐利尤单抗；最后一次TACE后至少14天给予度伐利尤单抗1 120 mg + 安慰剂维持治疗，每3周一次。B组（D +B+ TACE）在TACE期间每4周给予度伐利尤单抗1 500 mg，首次TACE后至少7天给予度伐利尤单抗；最后一次TACE后至少14天给予度伐利尤单抗1 120 mg +贝伐珠单抗（15 mg/kg）维持治疗，每3周一次。C组（安慰剂 + TACE）在TACE期间每4周给予安慰剂, 首次TACE后至少7天给予安慰剂；最后一次TACE后至少14天给予安慰剂+安慰剂维持治疗，每3周一次。所有患者治疗持续至肿瘤进展或出现不可耐受的毒性反应。大多数患者接受了1或2次TACE联合或不联合度伐利尤单抗治疗。

研究结果：PFS统计结果显示，D+TACE组（A组）、D +B+ TACE组（B组）与安慰剂 + TACE组（C组）3组的PFS分别为15.0、10.0和8.2个月，D + B + TACE组与安慰剂 + TACE组相比，延长了6.8个月的中位PFS（15.0 m vs. 8.2 m，HR=0.77，95%CI 0.61~0.98，P=0.032）（主要终点），而D + TACE组未能显著改善PFS。根据RECIST v1.1评估的ORR，D+TACE组（A组）、D +B+ TACE组（B组）与安慰剂 + TACE组（C组）3组的ORR分别为41.0%、43.6%和29.6%，与安慰剂 + TACE组相比，D + TACE组 和 D + B + TACE组均显著改善ORR。TTP统计结果显示， D +B+ TACE、D + TACE及安慰剂 + TACE 3组的TTP分别为22、11.5和10个月，与安慰剂 + TACE相比，D+ B + TACE改善中位 TTP 达 12个月。3组不良反应事件与度伐利尤单抗、贝伐珠单抗和TACE的已知安全性一致。

EMERALD-1研究达到了主要研究终点，是全球首个证明免疫治疗联合TACE在治疗中期HCC患者中带来具有统计学意义PFS改善的大型Ⅲ期研究，安全性可控。这一研究的意义可能为中期肝癌的治疗决策带来了新的思路，度伐利尤单抗 + 贝伐珠单抗联合 TACE 有望成为中期 HCC 新的治疗模式。

2.2   LEAP-012研究

在2024年ESMO年会上，首次公布了LEAP-012的研究结果^[4]，这是一项随机、多中心、双盲的Ⅲ期临床试验，评估了仑伐替尼+帕博利珠单抗+ TACE与双安慰剂+ TACE在中期HCC中的疗效。主要研究终点为根据RECIST v1.1由BICR评估的PFS和OS，次要研究终点包括ORR，DOR，TTP和安全性。主要入组标准为不适合治愈性治疗的HCC患者，Child-Pugh A级，无门静脉侵犯或肝外转移，ECOG PS评分为0或1。所有入组患者按1∶1随机分配至治疗组和对照组。治疗组采用仑伐替尼（体重≥60 kg每日口服12 mg，体重<60 kg每日口服8 mg）+ 帕博利珠单抗（每6周静脉注射400 mg）+TACE治疗模式，对照组采用安慰剂口服+安慰剂静脉注射+TACE治疗模式。帕博利珠单抗或安慰剂静脉注射持续最多2年，仑伐替尼或安慰剂口服治疗持续至疾病进展或停药。第一次TACE在系统治疗开始后2~4周进行，每个肿瘤最多进行2次治疗（共4次），每月不超过一次。随机分配按研究中心、甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）、ECOG PS、白蛋白-胆红素（albumin-bilirubin，ALBI）等级和肿瘤负担进行分层。

480例患者被随机分配至治疗组（n = 237）或对照组（n = 243）。在第一次数据分析时，从随机分配到数据截止（2024年1月30日）的中位随访时间为25.6个月（范围，12.6~43.5）。在286个事件中（治疗组132，对照组154），治疗组的PFS显著改善（HR=0.66，95%CI 0.51~0.84；P = 0.000 2；显著性阈值，P = 0.025）；治疗组中位PFS为14.6个月（95%CI 12.6~16.7），对照组为10.0个月（95%CI 8.1~12.2）。在151个事件（治疗组69，对照组82）中，OS尚未成熟，未达到显著性阈值（HR=0.80；95%CI 0.57~1.11；P = 0.086 7；显著性阈值，P = 0.001 2）。由BICR根据RECIST 1.1评估的ORR，治疗组和对照组分别为46.8%和33.3%；由BICR根据mRECIST评估的客观缓解率，治疗组和对照组分别为71.3%和49.8%。治疗组有71.3%的患者出现3~5级治疗相关不良事件（treatment-related adverse events，TRAEs），而对照组为31.5%；TRAEs导致8.4%的患者停用两种研究药物，而对照组为1.2%。

LEAP-012研究达到了预设的主要终点，仑伐替尼+帕博利珠单抗+TACE在中期HCC患者中显示出统计学显著且临床意义重大的PFS改善，并且在OS上出现早期改善趋势，较安慰剂+TACE更为有效，不过OS在未来的分析中还需重新检验。不良事件的发生情况与仑伐替尼、帕博利珠单抗和TACE的已知安全性特征一致。LEAP-012研究是继EMERALD-1研究后第二个证明系统治疗联合TACE疗效优于单一TACE治疗的大型Ⅲ期临床研究，这些研究预示着中期肝癌未来的治疗方式将会由目前的单一局部治疗向联合治疗转变。