2024年是局部晚期肿瘤联合治疗遍地开花之年。放疗领域多项研究公布了结果，给患者可能带来更优的治疗选择。

1.   食管癌——新辅助放化疗如何排兵布阵？

新辅助化疗、新辅助放化疗与单纯手术相比提高了局部晚期食管鳞状细胞癌（oesophageal squamous cell carcinoma，OSCC）的生存，均是目前的标准治疗方案，但新辅助化疗与新辅助放化疗相比哪个更优呢？NeoRES研究^[1]显示放化疗对比化疗在食管/食管胃结合部癌新辅助治疗中并未延长生存。如何进一步强化新辅助化疗提高疗效呢？针对这个问题，日本开展了JCOG1109随机对照Ⅲ期临床研究比较新辅助双药化疗、三药化疗以及双药化疗联合放疗的疗效和安全性^[2]。入组年龄为20~75岁、初治、东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）评分为0或1的局部晚期OSCC患者，随机（1∶1∶1）分配到3个新辅助治疗组：新辅助双药化疗组（NeoCF）、三药化疗组（NeoCF+D）以及双药化疗联合放疗组（NeoCF+RT），根据T分期和研究机构进行分层，新辅助治疗后接受食管切除术和区域淋巴结清扫。研究的主要终点是意向性治疗分析的总生存。安全性分析包括至少接受一个疗程化疗的患者，手术并发症分析则包括了接受手术的患者。从2012年12月5日至2018年7月20日，一共入组601例患者，结果显示，与NeoCF组相比，NeoCF+D组的3年总生存率显著提高 [72.1% vs. 62.6%；风险比（hazard ratio，HR）=0.68，P=0.006]，而NeoCF+RT组与NeoCF组相比并未见到显著的生存率改善（68.3% vs. 62.6%；HR=0.84，P=0.12）。更强的治疗方案必然带来更大的不良反应，NeoCF+D组发热性中性粒细胞减少症的发生率为16%，相比NeoCF组的1%，NeoCF+RT组的5%明显增加，且因治疗相关不良事件导致新辅助治疗终止的比例NeoCF+D组为9%，而NeoCF组仅4%，NeoCF+RT组为6%。新辅助三药化疗相比于双药化疗提高了总生存率，但新辅助双药化疗联合放疗相比于新辅助双药化疗并未显示出生存率的显著改善。尽管该研究为开放标签设计、仅纳入单一国家人群、未包含75岁以上患者以及缺乏生活质量数据，存在局限性，但它为局部晚期OSCC的新辅助治疗提供了重要的数据，与NeoRES研究结果一致，新辅助化疗与新辅助放化疗相比疗效无差异。然而，无论新辅助化疗还是新辅助放化疗，局部晚期OSCC的疗效仍不尽人意，5年总生存仅50%~60%。随着新辅助化疗联合免疫治疗在肺癌获得成功，不少Ⅰ/Ⅱ期研究开始探索新辅助免疫治疗在食管癌中的运用，前期研究结果显示出不错的疗效，期待进一步更大样本量研究探索。

2.   小细胞肺癌——PACIFIC模式能否成功在小细胞肺癌复制？

局限期小细胞肺癌（limited-stage small-cell lung cancer，LS-SCLC）是肺癌中一种侵袭性高、预后不良的亚型，约占所有肺癌的15%。对于LS-SCLC，标准治疗是同步放化疗（concurrent chemoradiotherapy，CCRT），但患者的5年生存率仅29%~34%，近30年来疗效一直处于瓶颈期，未有突破。PACIFIC研究^[3]及GEMSTONE-301研究^[4]在非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的成功引发我们思考一个问题：放化疗联合巩固免疫治疗的策略是否也能在小细胞肺癌中得到复制？ADRIATIC研究^[5]是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，目的是评估程序性死亡配体1（programmed death ligand 1，PD-L1）抑制剂度伐利尤单抗作为辅助治疗在LS-SCLC患者中的疗效。从2018年9月28日至2021年8月18日，共纳入730例患者随机1∶1∶1分配到度伐利尤单抗组、度伐利尤单抗联合tremelimumab组和安慰剂组。2024美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年会公布了度伐利尤单抗组（n=263）和安慰剂组（n=265）的期中分析结果：两组患者的基线特征均衡，中位年龄为62岁，既往吸烟者占68.5%、22.3%为当前吸烟者，87.4%的患者就诊时为Ⅲ期。研究的主要终点是独立评审委员会评估的无进展生存（progression-free survival，PFS）和总生存（overall survival，OS）。结果显示：中位随访时间为37.2个月，度伐利尤单抗组与安慰剂组的中位OS分别为55.9个月和33.4个月（HR=0.73，P=0.010 4），24个月的OS率分别为68.0%和58.5%，36个月的OS率分别为56.5%和47.6%。中位PFS分别为16.6个月和9.2个月（HR=0.76，P=0.016 1），18个月的PFS率分别为48.8% vs. 36.1%，24个月的PFS率为46.2% vs. 34.2%。在安全性方面，两组的不良事件发生率相似。ADRIATIC研究首次证实同步放化疗联合免疫巩固治疗提高LS-SCLC患者PFS和OS的Ⅲ期研究，确立了LS-SCLC新的标准治疗模式，在局限期小细胞肺癌沉寂30年后治疗上的首次重大改变。

3.   非小细胞肺癌——驱动基因阳性患者的巩固治疗何去何从？

约30%的NSCLC患者在初诊时即为局部晚期。PACIFIC与GEMSTONE-301研究奠定了同期/序贯放化疗联合巩固免疫治疗的标准治疗模式，但PACIFIC研究仅纳入43例EGFR突变患者，且事后分析显示免疫巩固治疗未有生存获益。GEMSTONE-301排除了EGFR突变患者。因此对于驱动基因阳性患者放化疗后的巩固治疗应该如何选择？LAURA研究^[6]针对这个问题探索第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）奥希替尼作为巩固治疗在局部晚期患者的疗效和安全性。这是一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，共筛选约1 000例18岁及以上的局部晚期、不可切除的Ⅲ期EGFR经典突变（EGFR 19缺失/L858R突变）NSCLC，接受根治性同步/序贯放化疗后未进展的患者，随机2∶1分配至奥希替尼组（每日80 mg）和安慰剂组，直至疾病进展或停药。研究一共入组216例患者，奥希替尼组143例，安慰剂组73例。中位随访为22个月（奥希替尼组）与5.6个月（安慰剂组）。研究结果显示，主要终点：PFS奥希替尼组显著优于安慰剂组，39.1个月vs. 5.6个月[HR=0.16，95%可信区间（confidence interval，CI）0.10~0.24，P<0.001]。中枢神经系统（central nervous system，CNS）转移是EGFR突变阳性NSCLC患者常见的远处进展部位。在LAURA研究中，奥希替尼组的CNS PFS同样显著优于安慰剂组。12个月奥希替尼组的CNS进展累积发生率为9%，而安慰剂组为36%。此外奥希替尼显著延长了患者至远处转移或死亡的时间（time to death or distant metastases，TTDM），12个月奥希替尼组的远处转移累积发生率为11%，而安慰剂组为37%。提示奥希替尼不仅能有效控制原发肿瘤，还能显著降低CNS转移和远处转移的风险，从而改善患者的生存质量和预后。不良反应方面，奥希替尼组3~4级不良反应发生率为35%，高于安慰剂组的12%；放射性肺炎是最常见的不良反应，两组分别为48% vs. 38%，主要为1~2级；其次为腹泻（36% vs. 14%）、皮疹（24% vs. 14%）。LAURA研究在局晚期NSCLC完美复现了早期NSCLC奥希替尼辅助治疗的故事，毫无疑问成为不可切除EGFR敏感突变局部晚期NSCLC的标准治疗。目前OS数据尚不成熟，但研究允许安慰剂组进展后交叉口服奥希替尼，81%的对照组患者在进展后接受奥希替尼治疗，因此后续随访最终OS是否有获益尚未可知。

4.   鼻咽癌——局部区域晚期鼻咽癌患者全程接受免疫治疗效果如何？

转移性鼻咽癌的一线标准治疗是化疗联合免疫。对于没有转移的局部区域晚期鼻咽癌（locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma，LANPC）患者，免疫治疗与放化疗同步是否能带来更好的疗效是一个值得探讨的问题。由马骏院士牵头的CONTINUUM研究^[7]是一项在中国开展的开放标签、随机对照的Ⅲ期临床试验，评估程序性死亡受体1（programmed death 1，PD-1）抑制剂信迪利单抗联合诱导化疗和同步放化疗（induction chemotherapy and concurrent chemoradiotherapy，IC-CCRT）与单独IC-CCRT治疗LANPC的效果和安全性。Ⅲ~ⅣA期（不包括T3-4N0/T3N1）的LANPC患者随机1∶1分配到IC-CCRT组（吉西他滨和顺铂诱导化疗加顺铂同步放化疗）和信迪利单抗联合组（信迪利单抗加IC-CCRT）。信迪利单抗的给药方式是每3周一次（200 mg）静脉注射，最多12个疗程（3次诱导，3次同步和6次辅助）。共有425例患者被纳入研究，信迪利单抗联合组（n=210），IC-CCRT组（n=215）。主要研究终点是无事件生存（even-free survival，EFS），次要终点包括不良事件的发生率。研究结果显示，中位随访时间41.9个月，信迪利单抗联合组对比IC-CCRT组3年EFS更高（86% vs. 76%，HR=0.59，P=0.019）。不良反应方面，信迪利单抗联合组与IC-CCRT组3~4级不良事件发生率分别为74% vs. 65%，其中最常见的不良事件是口腔黏膜炎（33% vs. 30%）、白细胞减少（26% vs. 22%）。信迪利单抗联合组有20例（10%）患者发生了3~4级免疫相关不良事件。局部晚期鼻咽癌标准放化疗全程联合免疫治疗显著延长EFS，且不良反应可耐受。由于鼻咽癌总生存较好，因此仍需更长时间随访观察联合免疫的远期疗效。近年来，由中国学者发起的诸多局部晚期鼻咽癌的临床研究都取得了突破性进展，在疗效改善的同时为患者带来了更多希望和选择，但临床如何选择最优方案，细分人群是目前面临的问题。

5.   宫颈癌——免疫治疗奠定局部晚期宫颈癌患者的一线治疗新标准

局部晚期宫颈癌（locally advanced cervical cancer，LACC），尤其是有淋巴结转移时，其5年生存率较早期宫颈癌患者显著下降，其标准治疗为CCRT。尽管探索在CCRT前增加诱导化疗可以提高疗效，但5年生存率仅50%~60%，临床需求仍未满足。KEYNOTE-A18是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验^[8]，探索免疫治疗在初诊、高危LACC患者中的疗效。研究共纳入了1 060例未经治疗的FIGO（2014）ⅠB2~ⅡB期（淋巴结阳性）或Ⅲ~ⅣA期（无论淋巴结是否阳性）的LACC患者，随机1∶1分为接受帕博利珠单抗+CCRT联合帕博利珠单抗巩固治疗2年，或安慰剂+CCRT治疗，主要研究终点为PFS。中位随访时间为29.9个月，CCRT联合免疫组与安慰剂+CCRT组36个月的PFS率分别为69.3%和56.9%（HR=0.68，95%CI 0.56~0.84）。第二次中期分析结果显示，接受帕博利珠单抗+CCRT治疗的患者36个月OS为82.6%，而接受安慰剂+CCRT治疗的患者为74.8%（HR=0.67，P=0.004 0）。帕博利珠单抗+放化疗组中75%患者发生3级或以上不良反应，其中治疗相关不良反应为67%，而安慰剂+放化疗组分别为69%和67%。KEYNOTE-A18研究的结果显示，在LACC患者中，将帕博利珠单抗联合CCRT可以显著提高PFS和OS，且不良反应可控。该研究成功地将宫颈癌的免疫治疗从晚期推进到局部晚期，改变LACC治疗的格局。