随机对照Ⅲ期临床研究EVOKE-01研究^[1]评估了戈沙妥珠单抗对比多西他赛在既往免疫+化疗转移性非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者后线治疗的疗效和安全性，2024年5月Journal of Clinical Oncology发表的数据显示戈沙妥珠单抗和多西他赛在总生存期（overall survival，OS）[中位11.1个月 vs. 9.8个月，风险比（hazard ratio，HR）=0.84，95%可信区间（confidence interval，CI）0.68~1.04，P=0.053 4]、无进展生存期（progression-free survival，PFS）（中位4.1个月 vs. 3.9个月，HR=0.92）和客观缓解率（objective response rate，ORR）（13.7% vs. 18.1%）上均无明显差异。对应一线接受化疗联合免疫治疗未取得部分缓解/完全缓解（partial response/complete response，PR/CR）的患者，戈沙妥珠单抗治疗延长了3个月的OS时间。类似的TROPION-Lung01研究^[2]，datopotamab deruxtecan（Dato Dxd）组相较于多西他赛组虽然达到了PFS的主要终点，但无论总人群还是各病理学不同亚组人群，Dato Dxd较多西他赛均未见显著OS获益。

1.   驱动基因阴性晚期NSCLC患者二线治疗亟需突破

多西他赛从20多年前TAX317/TAX320研究^[3,4]奠定了其单药治疗的地位，程序性死亡受体1/程序性死亡配体1（programmed death 1/ programmed death ligand 1，PD-1/PD-L1）的诞生一度成为这类人群的标准治疗方案，但其单药在PD-L1高表达人群以及联合化疗在所有人群一线治疗中的成功，使得多西他赛重新成为了这类人群的标准治疗方案。近年来，多个Ⅲ期随机对照研究包括SAPPHIRE（sitravatinib +纳武利尤单抗），CONTACT-01（卡博替尼+阿替利珠单抗），LEAP-008（仑伐替尼+帕博利珠单抗）相继报道阴性结果^[5-7]，EVOKE-01和TROPION-Lung01也未达到主要OS研究终点，驱动基因阴性晚期NSCLC患者二线治疗亟需更多突破。

2.   二线治疗未来方向

虽然EVOKE-01和TROPION-Lung01均未达到主要OS研究终点，但靶向滋养层细胞表面抗原-2-抗体偶联药物（trophoblast cell-surface antigen-2-directed antibody-drug conjugate，TROP2-ADC）无论是PFS还是OS均显示数值上较多西他赛更有优势，且发生3度或以上不良反应以及治疗脱落率更低。两项研究分别显示一线接受化疗联合免疫治疗未取得PR/CR的患者、非鳞NSCLC是OS获益的主要人群，且TROP2免疫组化（immunohistochemical，IHC）比例与其治疗疗效相关。TROP2-ADC二线治疗突破未来可能存在于上述潜在获益人群之中。

3.   克服免疫耐药的其他途径

PD-1/PD-L1免疫耐药是当前主要的临床未被满足需求，除了ADC类药物和上述抗血管联合治疗探索之外，个体化疫苗、肿瘤浸润性淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocytes，TILs）、双抗类药物（PD-1/IL2等）、合成致死等药物在Ⅰ~Ⅱ期临床研究中均显示出良好疗效，期待其和多西他赛随机对照临床研究结果的最终验证成功。

4.   ADC发展方向

虽然TROP2-ADC在肺癌二线治疗的两项研究均以失败告终。但多个ADC联合免疫、联合酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）一线治疗的Ⅱ期研究均取得了可喜的成绩。目前多款ADC类药物在晚期NSCLC的一线治疗联合免疫、联合TKI，以及围手术期联合免疫治疗的Ⅲ期临床研究正在开展，这些研究结果的公布，有望彻底更改NSCLC整体治疗格局。

虽然EVOKE-01和TROPION-Lung01研究均未撼动驱动基因阴性晚期NSCLC患者化疗二线治疗的地位，但我们也清楚的看到了两款TROP2-ADC的优良抗肿瘤活性以及可以接受的安全性，期待多个正在开展的临床研究进一步明确其在抗击肺癌中的地位。