清华大学医学院一项前瞻性研究（ChiCTR-IIR-17013471）探索了吉非替尼与异基因CD8⁺自然杀伤T（natural killer T，NKT）细胞联合治疗晚期或转移性表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）突变型非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的疗效和安全性^[1]。研究结果显示，该联合治疗策略显著延长了患者无进展生存期（progression-free survival，PFS），并且总体安全性良好，为未来的临床应用提供了参考。

1.   研究亮点

1.1   创新的治疗组合

异基因CD8⁺ NKT细胞是一类兼具T细胞和自然杀伤（NK）细胞特性的特殊免疫细胞，能够通过直接杀伤肿瘤细胞和重塑肿瘤免疫微环境实现抗肿瘤作用。NKT细胞在肺癌患者中探索较少，本研究将吉非替尼与异基因CD8⁺ NKT细胞免疫治疗相结合，通过增强免疫系统对肿瘤的识别和清除能力来克服EGFR酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）单药治疗后常见的耐药问题。该治疗组合新颖。

1.2   显示出较好疗效

显著延长PFS：数据显示，吉非替尼/NKT联合组的中位PFS为12个月，而吉非替尼单药组仅为7个月。这一结果表明，NKT细胞在延缓肿瘤耐药性方面具有重要作用。

癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）水平控制更好：CEA是肺癌的重要肿瘤标志物。研究发现，在联合治疗组中，CEA水平得到了更好的控制，这进一步反映了NKT细胞对肿瘤负荷的抑制作用。

1.3   安全性可接受

同种异体CD8⁺ NKT细胞转移也可以在体内诱导T细胞介导的同种异体反应，从而提高抗肿瘤免疫效率，并对NSCLC患者带来益处和不良反应，如供体与受体之间的不匹配可能导致患者出现超敏反应，在该研究中未发生严重的免疫反应，初步显示NKT疗法的安全性。尽管联合治疗组中有64%的患者出现3级不良事件（如肝功能异常和腹泻），但这些反应均可通过药物干预缓解，并未观察到严重或致命的不良反应。常见的不良事件包括疲劳、发热、寒战等，与免疫激活相关。这表明该疗法总体耐受性良好。

2.   研究的局限性

2.1   样本量较小

本研究仅纳入了19例患者，其中吉非替尼/NKT组11例，吉非替尼单药组8例，样本量不足，还需要更大样本量的确证性研究结果，同时也无法充分评估总生存期（overall survival，OS）。

2.2   COVID-19疫情影响

部分患者由于疫情原因无法完成全部NKT细胞输注，这可能影响了疗效评估。此外，疫情期间可能存在其他未被明确纳入分析的混杂因素。

2.3   潜在的不良反应机制尚不明确

虽然大部分不良反应是可控的，但例如肝功能异常等现象可能与NKT细胞在肝脏中的富集及其免疫活化相关，这需要进一步机制性研究加以验证。

2.4   缺乏长期随访数据

由于试验时间较短，尚无法评估该联合策略对长期生存率及生活质量改善的影响。

3.   进一步优化方向

这项试验为解决EGFR-TKI耐药问题提供了一种新的思路，即通过联合异基因CD8⁺ NKT细胞增强抗肿瘤免疫反应，从而延长PFS并改善患者预后。然而，由于样本量有限且缺乏长期随访数据，还需更大样本量研究进行验证；探索不同剂量和输注频率下NKT细胞的最佳使用方案，以平衡疗效与安全性；深入研究NKT细胞对肝功能异常等不良反应的具体机制，并开发针对性的预防措施；探索与其他新型靶向药物或免疫检查点抑制剂进行联合使用，以进一步提高疗效。

4.   总　结

本研究首次证实了吉非替尼与异基因CD8⁺ NKT细胞联合应用在晚期EGFR突变型NSCLC中的潜力，为克服EGFR-TKI耐药提供了一种新策略。尽管仍需更多循证医学数据支持，但其初步结果为进一步探索NKT细胞疗法提供了基础。