Opportunities and Challenges of New Treatment Strategy in Non-Small Cell Lung Cancer
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前 言
根据最新的癌症统计，肺癌依然是最常见的致命肿瘤，新发病例及死亡率均居首位[1, 2]；驱动基因阳性如表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）[3]、棘皮动物微管相关蛋白样4-间变性淋巴瘤激酶（echinoderm microtubule-associated protein-like 4 anaplastic lymphoma kinase，EML4-ALK）、ROS1（C-ros oncogene 1）等受益于靶向抑制剂的使用而发生了巨大进步[4]；在接受靶向治疗后，平均中位生存期提高到20~30个月[5, 6]。随着靶向和免疫治疗领域的进展，改善了部分晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者的生存，5年生存率达到24%~31% [7-9]；但原发耐药、无法进一步提高无进展生存（progression-free survival，PFS）、继发耐药等问题仍然无法解决，为了提升患者的治疗效果和延长其生存时间，探求新的更为有用的治疗方法有着非常重要的临床意义，近年来，针对肺癌的新型疗法取得了显著进展，主要集中在抗体偶联药物（antibody-drug conjugate，ADC）、特异性抗体、细胞疗法以及创新药物递送方法等领域。本文就此进行综述。
1. 抗体偶联药物（ADC）
1.1 一般现状
ADC是一类由抗体（antibody）、连接子（linker）和小分子细胞毒性药物（payload）组成的靶向生物制剂，兼具单克隆抗体（monoclonal antibody，mAb）的高选择性及化疗药物的细胞毒作用[10]。本质是通过抗体靶向将细胞毒性药物精准递送至肿瘤组织，提升局部药物浓度并减少全身毒性。
ADC设计的关键在于靶点选择，理想的靶点应在肿瘤细胞上高表达，而在正常细胞中低表达或不表达，且不易从目标组织脱落。目前，在NSCLC领域ADC的热门靶点主要聚焦于人表皮生长因子受体-2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）、人滋养层细胞表面抗原2（trophoblast cell surface antigen 2，TROP2）、HER3、EGFR、细胞间质上皮转换因子（cellular-mesenchymal epithelial transition factor，c-MET）等；在小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）领域，则主要关注B7-H3（CD276）、癫痫相关同源蛋白6（seizure-related homolog protein 6，SEZ6）、δ样配体3（delta-like ligand 3，DLL3）等靶点。在药物结构中，单克隆抗体（mAb）决定了ADC的特异性、亲和力、免疫原性、分子量、药物抗体比（drug-to-antibody ratio，DAR）。DAR表示每个抗体分子所携带的载荷数量的平均值，主流ADC的DAR在2~4。过低会降低疗效，过高则可能影响毒性及药代动力学。主流的有效载荷包括DNA损伤剂和抗微管药物。部分载荷，如DM4（Maytansine-4）和exatecan衍生剂（exatecan derivative，DXd）等，能穿透细胞膜磷脂双分子层，杀伤周围抗原低表达的肿瘤细胞，这种不进行细胞内化的作用被称为“旁观者效应”[11, 12]，可有助于克服肿瘤异质性。例如，德曲妥珠单抗（trastuzumab deruxtecan，T-DXd或DS-8201）在治疗HER2低表达乳腺癌患者的Ⅲ期临床试验中取得成功[13]，很大程度上归功于其“旁观者效应”。随着T-DXd获美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）及中国国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）批准用于HER2突变NSCLC患者，多项ADC在肺癌领域研究取得显著进展，成为当前靶向治疗研究的热点。
1.2 治疗的证据
1.2.1 NSCLC不同靶点的ADC
1.2.1.1 HER2
人表皮生长因子受体-2（HER2），是一种跨膜的受体酪氨酸激酶受体，可调节细胞增殖和分化。HER2基因的变异形式包括基因突变（占2%~4%）、扩增（10%~20%）以及蛋白过表达（6%~35%）。这些变异通常与肿瘤的强转移性和浸润性相关，并且这类肿瘤对常规化疗的敏感度较低，复发率较高[14]。
德曲妥珠单抗（T-DXd，DS-8201）是NSCLC领域首个且目前唯一获批的抗HER2靶向药物，用于治疗存在HER2激活突变、且既往接受过至少一种系统治疗的不可切除的局部晚期或转移性NSCLC成人患者，为中国HER2突变晚期NSCLC患者提供了二线及以上的标准治疗选择。
基于DESTINY-Lung01的结果，在携带HER2突变的NSCLC患者中使用T-DXd后，观察到了长达14个月的PFS[15]，这促使了FDA授予该药突破性疗法认定。随后DESTINY-Lung02研究进一步证实T-DXd后线治疗HER2突变NSCLC的临床获益。152例患者以2∶1随机分组接受5.4 mg/kg和6.4 mg/kg T-DXd治疗，两组的客观缓解率（objective response rate，ORR）分别为50%和56%，缓解持续时间（duration of response，DoR）分别为12.6个月和12.2个月，PFS分别为10.0个月和12.9个月，总生存期（overall survival，OS）分别为19.0个月和17.3个月[16]。值得注意的是，DESTINY-Lung05研究作为DESTINY-Lung02在中国的桥接研究，同样报告了令人鼓舞的数据：在至少接受过一线治疗后疾病进展的转移性非鳞状HER2突变NSCLC中国患者中，经独立中心评估（independent central review，ICR）确认的ORR达58.3%，其中1例完全缓解（complete response，CR），41例部分缓解（partial response，PR）；疾病控制率（disease control rate，DCR）超过90%，12个月PFS率为55.1%[17]。
DESTINY-Lung04是HER2突变晚期NSCLC一线治疗的Ⅲ期随机对照研究临床试验，有望在2026年公布结果。
1.2.1.2 TROP2
人滋养层细胞表面抗原2（TROP2）是一种细胞表面糖蛋白，主要通过调节钙离子信号通路、细胞周期蛋白的表达和降低纤维蛋白的粘附来促进肿瘤细胞的生长、增殖和转移。TROP2的高表达与肿瘤的生长、转移和预后密切相关[18]。TROP2-ADC代表药物有datopatamab deruxtecan（Dato-DXd，DS-1602）、戈沙妥珠单抗（sacituzumab govitecan，SG）、芦康沙妥珠单抗（sacituzumab tirumotecan，SKB264/MK-2870）。
TROPION-Lung01研究评估了Dato-DXd对比多西他赛在既往至少接受过一次治疗、伴或不伴有可靶向基因组改变（actionable genomic alterations，AGA）的局部晚期或转移性NSCLC患者的有效性和安全性，但该研究Dato-DXd和多西他赛组的中位OS分别为12.9个月和11.8个月，未达OS主要终点[19]。由于TROPION-Lung01研究纳入的患者范围十分广泛，2024年欧洲肿瘤内科学会亚洲大会（European Society For Medical Oncology Asia Congress，ESMO Asia）公布了与Ⅱ期TROPION-Lung05的汇总分析结果。共纳入117例患者，其中78例来自TROPION-Lung05研究，39例来自TROPION-Lung01研究，患者既往平均治疗线数为3线，82%的患者接受过奥希替尼治疗。结果显示，ORR为43%，DoR为7.0个月，DCR为86.3%[20, 21]。故Dato-DXd是目前最有希望克服酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）耐药的TROP2-ADC。
在TROPiCS-03研究中，入组的43例SG治疗广泛期SCLC（extensive-stage SCLC，ES-SCLC）患者，ORR为41.9%，均为PR；DoR为4.73个月，6个月DoR率为48.15%，DCR为83.7%，PFS为4.4个月，中位OS为13.6个月[22]。但大于3级的不良反应有74.4%，细胞毒性反应总体较大。
芦康沙妥珠单抗是首个国产原创TROP2-ADC，采用专有的Kthiol连接子，在抗体端与抗TROP2单抗不可逆偶联，在毒素端结合belotecan衍生的拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，DAR均值高达7.4。结果显示，43例经多线治疗的局晚期或转移性NSCLC患者接受芦康沙妥珠单抗治疗后获得了持久的生存获益及可管可控的安全性：整体人群ORR达43.6%，DoR为9.3个月，中位PFS为7.2个月，中位OS为22.6个月，12个月和18个月的OS率分别达69.0%和56.5%；尤其在EGFR-TKI耐药人群中展现出更好的疗效优势[23]。期待芦康沙妥珠单抗对比含铂双药化疗治疗既往经治EGFR突变NSCLC患者的全球、随机、Ⅲ期、开放标签TroFuse-009研究（NCT06305754）结果。
1.2.1.3 HER3
HER3是ERBB家族成员之一，其活化能够增强肿瘤细胞的血管生成、细胞外基质降解和基因转录变化，进而促进肿瘤的侵袭和转移。有研究表明，HER3通过与EGFR或HER2形成二聚体，激活下游信号通路，从而参与EGFR靶向耐药。有研究显示，HER3高表达患者与HER3阴性患者相比，死亡风险高1.6倍[24]。
U31402-A-U102研究初步展现了HER3-DXd在多重经治EGFR突变NSCLC患者中有临床意义和持久的抗肿瘤活性[25, 26]。基于此研究成果，HERTHENA-Lung01进一步评估5.6 mg/kg或剂量递增方案在既往EGFR-TKI和以铂类为基础的化疗（platinum-based chemotherapy，PBC）经治的携带EGFR激活突变晚期NSCLC患者的疗效和安全性。在总人群中，HER3-DXd 5.6 mg/kg组患者确认的ORR为29.8%，其中1例CR，66例PR，99例疾病稳定（stable disease，SD）；中位DoR为6.4个月，DCR为73.8%；中位PFS为5.5个月，中位OS为11.9个月。并且，在30例基线有脑转移且既往未接受过放疗的患者亚组中观察到的颅内ORR为33.3%，其中有9例患者达到颅内CR，1例达到颅内PR，13例SD；CNS DoR为8.4个月[27]。目前开展的Ⅲ期HERTHENA-Lung02研究旨在评估HER3-DXd对比PBC在既往接受过三代EGFR-TKI治疗期间或治疗结束后出现疾病进展的EGFR突变局部晚期或转移性NSCLC患者的疗效，已达到PFS阳性结果，期待更多临床数据的公布。
1.2.1.4 c-MET
c-MET是一种由MET原癌基因编码的跨膜受体酪氨酸激酶，参与调控细胞增殖、转移、侵袭等多个生物学过程。在NSCLC中，30%~50%的患者可观察到MET过表达，MET扩增是常见的耐药机制之一，MET外显子14跳跃突变也被确定为主要驱动突变。
LUMINOSITY研究的结果表明，Teliso-V（c-MET ADC）在c-MET蛋白过度表达的非鳞状EGFR野生型NSCLC患者中显示出持久的疗效，尤其是在c-MET高表达的患者中。172例非鳞状EGFR野生型NSCLC患者中，ORR为28.6%，中位DoR为8.3个月，中位OS为14.5个月，中位PFS为5.7个月。在另一项Ⅰb期评估Teliso-V联合厄洛替尼治疗EGFR-TKI耐药且c-MET表达阳性NSCLC患者的研究结果显示，ADC联合TKI治疗的ORR为32.1%，其中在c-MET高表达人群中ORR达52.6%[28]。
1.2.2 SCLC中的治疗探索
B7-H3是一种Ⅰ型跨膜蛋白，其作为共抑制受体，通过对T细胞的抑制作用，在肿瘤免疫逃逸中发挥作用。DS-7300、HS-20093是靶向B7-H3的代表ADC。2024年公布的Ⅱ期IDeate-Lung01研究中，46例患者接受8 mg/kg剂量DS-7300治疗，ORR为26.1%，其中1例患者实现CR，11例患者实现PR，DoR为7.9个月，DCR为80.4%，PFS为4.2个月，OS为9.4个月；42例患者接受12 mg/kg剂量治疗，ORR为54.8%，23例患者实现PR，DoR为4.2个月，DCR为90.5%，PFS为5.5个月，OS为11.8个月[29]。在另一项多中心、开放的Ⅰ期ARTEMIS-001临床试验中，HS-20093在ES-SCLC患者中也表现出显著的抗肿瘤活性。纳入56例经治的ES-SCLC，在8.0 mg/kg和10.0 mg/kg剂量组，ORR分别为61.3%和50%，DCR为80.6%和95.5%，PFS为5.9个月和7.3个月。
除了靶向B7-H3，ABBV-011、ABBV-706等几款靶向SEZ6的ADC也成为新的研究方向。SEZ6能选择性的高表达在神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasms，NEN）上，在正常组织中表达有限。ABBV-706是第二代SZE6-ADC，与毒素拓扑异构酶Ⅰ抑制剂TOP1i通过连接子Valine-alanine结合，DAR为6。2024年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）公布了ABBV-706的Ⅰ期爬坡数据，在23例SCLC患者中，ORR为60.9%，NEN为28%[30]。
1.3 存在的问题与未来挑战
在精准医学的时代背景下，ADC近年来取得了迅猛发展，显示出在癌症治疗领域的巨大潜力。其总体发展趋势呈现出从靶向治疗到泛靶治疗、从后线治疗到一线治疗、从单药治疗到联合治疗的转变。然而，基于现有数据，ADC在肺癌治疗领域的疗效尚未实现革命性突破，仍面临治疗相关不良事件（adverse event，AE）、药物毒性、耐药性以及肿瘤异质性等诸多挑战。对于驱动基因阳性患者，ADC面临与靶向药物全线对比的考验；而对于驱动基因阴性患者，则需与免疫联合化疗进行对比。随着靶点选择的多样化及药物结构的进一步优化，未来ADC有望为肺癌患者提供更多的治疗选择。
由于ADC复杂的药物结构，即使是同一靶点，不同药物的AE也有异质性。其AE及药物毒性主要体现在脱靶毒性和靶毒性两方面。一项纳入138项ADC相关临床研究的meta分析显示，大多数AE为1~2级，≥3级AE的发生率为6.2%[31]。在用药获益的同时，也要注意其引起的不良反应。ADC常见的不良反应涉及多个系统，包括中性粒细胞减少症、血小板减少症等血液学不良反应；恶心、呕吐、腹泻等消化系统不良反应；脱发、乏力、输液相关反应或超敏反应。特殊不良反应包括间质性肺病（interstitial lung disease，ILD）、周围神经病变、心脏毒性及眼毒性。HER2在肺的支气管和细支气管上皮中的表达可能与HER2-ADC的ILD发生有关；皮肤和粘膜组织中TROP2的高表达与TROP2-ADC皮疹和口腔炎的高发生率有关。ADC耐药机制可能在多个层面发生，涵盖抗原相关耐药、内化失败、溶酶体功能受损、药物外排增强及靶点改变等[32]。可通过新型ADC设计或联合治疗策略克服ADC耐药性。如ABC转运蛋白（ATP-binding cassette transporter）的过度表达来增加药物外排，或对连接子进行修饰增加其亲水性，从而减少消除。另一种方法是探索免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）或TKI的联合治疗，或使用新型双特异性或双表位单克隆抗体克服耐药。
1.4 未来研究方向
目前，针对HER2 ADC的成功开发为HER2阳性NSCLC的精准治疗提供了新选择，也是目前唯一获批肺癌适应证的ADC药物；TROP2、HER3及c-MET ADC等均尚无获批靶向药物，但在前期的临床研究中都显示出了一定疗效，为该领域未来获批靶向治疗带来了希望。未来的ADC药物研究方向将围绕提高治疗效果、减少副作用、克服耐药性、改善药物递送精度以及个性化治疗等多个领域展开。简言之，主要为三个方面的改进：靶点选择、克服耐药、安全性优化。
目前研究方向包括通过进一步验证肺癌特异性抗原（如HER2、TROP2、MET等）的表达及内化效率以提高靶向精准性。针对靶点下调、药物外排泵（如ABC转运蛋白）或溶酶体功能异常对ADC产生耐药开发策略。在优化安全性上，降低肝毒性（如钙霉素类ADC的静脉闭塞性疾病风险）和肺特异性毒性是关键。双特异性ADC和双载荷ADC分别从靶点选择性和毒性药物设计的角度进行优化。双特异性ADC通过同时靶向两个肿瘤抗原，提高药物效能，从而在较低的剂量下实现治疗效果；双载荷ADC通过将两种不同的毒性药物偶联到同一抗体上，实现协同作用，并减少副作用。BL-B01D1（EGFR×HER3 bispecific ADC，BsADC）治疗晚期实体瘤的Ⅰ期临床研究结果显示，在EGFR突变的NSCLC患者中ORR达52.5%，DCR达87.5%；在EGFR野生型NSCLC患者中ORR达30.6%，DCR达87.1%[33]。BL-B01D1也成为全球首个开展Ⅲ期临床研究的双抗ADC药物。
同时，ADC联合治疗模式也是探索的重要方向，包括联合靶向药物、联合免疫治疗药物、联合抗血管生成药物等。联合化疗可能会上调肿瘤细胞表面抗原表达，产生协同作用；联合抗血管生成药物可使肿瘤血管正常化，促进ADC的传递及分布；联合免疫治疗可克服肿瘤免疫逃逸、促进免疫反应。
2. 双抗及多抗
2.1 一般现状
恶性肿瘤由于其病理和分子机制的复杂性，仅使用针对单一靶点的单克隆抗体（mAb，简称"单抗"）往往难以达到理想的治疗效果。双特异性抗体（bispecific antibody，BsAb，简称"双抗"）是一种通过现代生物技术（包括细胞融合、DNA重组和蛋白质工程等）开发的创新型抗体，其特点是能够与两个不同的抗原或同一抗原的不同表位发生特异性结合。
双抗的这种双重识别能力赋予了它多重治疗优势：它可以桥接免疫细胞和肿瘤细胞，将效应细胞（如免疫细胞）或细胞因子引导至肿瘤细胞，增强抗肿瘤效果；也可以通过结合肿瘤细胞上的多个位点来提高特异性，降低脱靶效应；还能通过作用于免疫细胞上的不同调节位点，协同调控免疫应答。
目前双抗药物所针对的靶点多种多样，主要类型包括有：肿瘤相关抗原（c-MET，EGFR，HER2，HER3，DLL3等）、免疫检查点抑制剂（PD-1，LAG3，CTLA-4，TIM3，TIGIT等）,T细胞的共刺激分子（4-1BB）以及免疫微环境中的VEGF-A、TGF-β等等。相比单抗，双抗在结构设计和生产工艺上更为复杂，其开发目标是为了获得超越单抗或传统联合疗法的临床优势。
随着生物制药技术的迅速发展，研发范围已经突破双抗的限制，拓展到三特异性抗体（tri-specific antibody）、四特异性抗体（tetra-specific antibody）等更复杂的多特异性抗体（multi-specific antibody）领域。
近期，随着多个双抗药物成功上市，这一领域的药物研发如火如荼，尤其在肿瘤治疗领域表现突出。
2.2 治疗证据
目前已有多个双抗药物获批上市，包括在国内获批的依沃西单抗（ivonescimab）和埃万妥单抗（amivantamab），美国FDA批准上市的埃万妥单抗、tarlatamab和zenocutuzumab。
依沃西单抗是全球首个针对程序性死亡配体1（programmed death ligand 1，PD-L1）和血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）双靶点的BsAb，通过同时阻断PD-1/PD-L1免疫检查点通路和VEGF血管生成通路，发挥协同抗肿瘤作用。2024年5月获得NMPA批准，适应证为联合培美曲塞和卡铂用于EGFR-TKI治疗进展后的EGFR突变阳性晚期非鳞状NSCLC的二线治疗。其关键性Ⅲ期研究HARMONi-A（n=322）显示，与单纯化疗相比，依沃西单抗联合化疗显著改善疗效：中位PFS由4.8个月延长至7.1个月[风险比（hazard ratio，HR）=0.48，95%可信区间（confidence interval，CI）0.35~0.66]，ORR提高至50.6%（vs. 35.4%），在脑转移患者中获益更为显著（HR=0.40，95%CI 0.22~0.73）[34]。
埃万妥单抗是针对EGFR和c-MET的双抗，目前FDA基于MARIPOSA、MARIPOSA-2和PAPILLON临床研究的结果批准了该药物的三项适应证。2025年2月埃万妥单抗也获批在国内上市。
MARIPOSA研究是一项关键性三组随机对照的Ⅲ期临床试验[35]，评估埃万妥单抗联合第三代EGFR-TKI lazertinib，在EGFR经典突变（19外显子缺失或21外显子L858R突变）晚期NSCLC患者中的一线治疗效果。研究结果显示，与标准一线治疗奥希替尼相比，联合方案显著延长患者中位PFS（23.7个月vs. 16.6个月，HR=0.7，95%CI 0.58~0.85，P<0.001），两组的ORR相当（86% vs. 85%）。安全性方面，联合组最常见的3~4级AE包括皮疹、甲沟炎、腹泻和贫血等，总体可控。基于这些积极的疗效和安全性数据，FDA于2024年8月批准了埃万妥单抗联合lazertinib用于EGFR经典突变晚期NSCLC的一线治疗，为这类患者带来了一个新的治疗选择。
MARIPOSA-2研究是一项随机、开放、多中心的Ⅲ期临床研究[36]，旨在评估埃万妥单抗联合化疗在奥希替尼耐药后EGFR经典突变（19外显子缺失或21外显子L858R突变）NSCLC患者中的治疗效果。研究共入组657例患者，随机接受埃万妥单抗联合培美曲塞/卡铂化疗或单纯培美曲塞/卡铂化疗。研究结果显示，经独立评审委员会评估，联合组较化疗组显著改善疗效：中位PFS延长至6.3个月（vs. 4.2个月，HR=0.48，95%CI 0.36~0.64，P<0.000 1），ORR提高至53%（vs. 29%，P<0.000 1）。这些数据表明，埃万妥单抗联合化疗为奥希替尼耐药后的EGFR突变NSCLC患者提供了一个有效的治疗选择。
PAPILLON研究是一项评估埃万妥单抗联合化疗一线治疗EGFR外显子20插入突变晚期NSCLC的Ⅲ期临床研究[37]。该研究入组308例患者，随机分配接受埃万妥单抗联合化疗或单纯化疗治疗。结果显示，埃万妥单抗联合组显著改善患者预后：中位PFS达11.4个月，而化疗组仅为6.7个月（HR=0.40，95%CI 0.30~0.53，P<0.001）；ORR也显著提高，联合组为73%，化疗组为47%[率比（rate ratio，RR）=1.50，95%CI 1.32~1.68，P<0.001]。基于该研究的数据，FDA和NMPA分别于2021年5月和2025年2月批准埃万妥单抗作为EGFR外显子20插入突变晚期NSCLC患者的一线治疗。
Zenocutuzumab是一种靶向HER2和HER3的双抗，可以同时结合HER2和HER3，阻止NRG1融合蛋白与HER3的相互作用，从而抑制HER2/HER3异二聚体的形成。这一机制有效地阻断了由NRG1融合引起的信号传导，减少了肿瘤细胞的生长信号。eNRGy 1/2期研究[38]评估了该药物在多线治疗失败的NRG1融合阳性NSCLC患者中的疗效，结果显示ORR达33%，中位DoR为7.4个月。基于此数据，FDA于2024年12月批准了zenocutuzumab用于NRG1融合阳性NSCLC患者的治疗，为这类罕见的基因改变患者提供了一个有效的靶向治疗选择。
Tarlatamab是一种创新型双特异性T细胞衔接剂（bispecific T-cell engager，BiTE）抗体，其独特的作用机制是通过同时靶向DLL3和CD3，将T细胞精准引导至肿瘤细胞并激活免疫反应。在关键的DeLLphi-301研究[39, 40]中，对99例既往治疗的SCLC患者的评估显示出显著的临床获益：ORR达到40%（95%CI 31%~51%），中位DoR达9.7个月；亚组分析显示，在铂类耐药患者中（n=27）ORR达52%，而铂类敏感患者（n=42）中的ORR为31%。这些数据展示了tarlatamab在晚期SCLC治疗中的重要价值，FDA于2024年5月批准其用于铂类耐药的ES-SCLC患者的治疗，为这类预后极差的患者带来了新的治疗方案。
双抗类药物研发正处于蓬勃发展阶段，多个针对不同靶点组合的创新药物正处于研发管线中，一系列极具前景的双抗类药物研究蓄势待发，包括靶向EGFR/HER3的SI-B001、靶向PD-1/HER2的IBI315、靶向PD-L1/CTLA-4的KN046和AK104，以及靶向PD-L1/TGF-β的SHR-1701和PM8001等，这些创新管线的不断推进将进一步丰富双抗药物的治疗版图，为患者带来更多治疗选择。
当然也不是每个双抗药物的研发都是一帆风顺，正所谓几家欢喜几家愁，bintrafusp alfa（M7824）是一个针对PD-L1和TGF-β的双抗，在和帕博利珠单抗头对头比较的Ⅱ期临床研究中折戟沉沙，最终没有能够取得阳性的结果，304例患者随机接受bintrafusp alfa或帕博利珠单抗治疗。独立评审委员会评估的PFS无显著差异（中位数分别为7.0个月和11.1个月，HR=1.232，95%CI 0.885~1.714）。中位OS分别为21.1个月和22.1个月（HR=1.201，95%CI 0.796~1.811）。与帕博利珠单抗组相比，bintrafusp alfa组的治疗相关不良事件发生率更高；3~4级治疗相关不良事件的发生率分别为42.4%和13.2%。该研究在期中分析时提前终止[41]。
2.3 存在的问题与未来挑战
有许多双抗类药物正在进行临床前评估或早期临床试验。同时，多特异性抗体也在加速研发中，期待这些药物为肺癌的治疗带来突破。但是目前肺癌领域双抗类药物的开发仍面临靶点选择、临床试验设计、副作用以及确定疗效标志物等方面的问题。
2.3.1 全球化药物研发合作
在双抗类创新药物的研发领域，中国生物科技公司展现出强劲的创新实力，越来越多的本土研发项目获得国际药企的关注并达成合作，如康方生物与Summit Therapeutics公司（依沃西单抗）、百利天恒与百时美施贵宝（SI-B1001）、康诺亚与Belenos（CM512、CM536）、宜明昂科与Instil Bio（IMM2510、IMM27M）、礼新医药与默沙东（LM-199）等等，这一国际合作趋势还在不断的扩大和持续。双方的合作涵盖从临床开发到商业化的全过程。中国生物科技公司不仅仅从深度合作中获得了经济效益，也能够从中学习和借鉴先进的研发经验、质量管理体系和临床试验设计方法，借助国际合作伙伴的全球商业化网络，中国创新药物能够更快地进入国际市场，建立全球化布局。
国际化合作也带来了新的挑战，国际多中心临床试验的设计和实施要求更高，需要考虑不同地区的人种差异和临床实践特点。其次是监管层面的挑战，需要同时满足中国、美国、欧盟等不同市场的监管要求，协调各地的审评审批流程。美国FDA于2021年5月发布了Bispecific Antibody Development Programs Guidance for Industry，为双抗药物开发提供了全面的质量控制、非临床和临床研究指导。NMPA也于2022年11月发布《双特异性抗体抗肿瘤药物临床研发技术指导原则》，体现了中国药品监管机构对创新药物研发的重视和支持。这些指导文件为双抗药物开发提供了清晰的监管框架。随着中国药物研发能力的不断提升，未来有望看到更多中国创新药物通过国际合作在全球市场实现突破。
2.3.2 靶点选择
目前双抗类药物研发中存在靶点选择的重要挑战。新靶点的开发和验证往往需要大量的时间和资源投入，且由于缺乏生物标志物，存在较高的失败风险。从目前的研发现状来看，大多数在研双特异性抗体主要针对肿瘤相关抗原（tumor-associated antigens，TAAs）或免疫检查点抑制剂，如EGFR、HER2、HER3、PD-1/PD-L1等经典靶点，这些靶点在正常组织中也有不同程度表达，容易引起脱靶效应，限制了药物的治疗窗口和给药剂量。同时，业界研发管线呈现明显的靶点重复现象，如多家企业同时布局PD-1/TGF-β双抗，导致同质化竞争加剧，这种同质化竞争不仅加剧了市场竞争压力，也在一定程度上制约了行业的创新突破。为应对挑战，需要通过高通量测序、蛋白质组学等多组学数据分析技术，结合人工智能算法进行靶点筛选和优化，以期发现具有更高特异性和更好安全性的新靶点。同时，通过深入研究肿瘤微环境和免疫调节网络，寻找具有协同作用的靶点组合，开发出作用机制独特的双抗类药物。
2.3.3 脑转移
脑转移瘤是目前肺癌治疗失败的重要原因之一，而抗体类药物作为一类大分子药物，难以被动扩散穿过血脑屏障，其脑部病灶治疗的疗效一直是研发中的争议问题。临床研究显示不同抗体药物对脑转移瘤的疗效存在差异，这与药物分子的结构特征、血脑屏障通透性以及靶点的表达特性等因素密切相关。通过结构优化、靶向递送系统、新型制剂或联合治疗等多种策略提升抗体药物的血脑屏障穿透能力，有望从根本上突破血脑屏障对抗体药物的限制，为脑转移瘤患者提供更加有效的治疗方案。然而，这一领域仍需大量的基础研究和临床验证，才能真正将这些创新策略转化为现实的治疗手段。
2.3.4 生物标志物
目前仍缺乏能够准确预测双抗类药物临床疗效的生物标志物。双抗类药物的双靶点特性决定了其作用机制更加复杂，涉及多个信号通路以及免疫微环境等因素，这使得传统的单靶点标志物难以适用。而多个靶点的表达水平、空间分布以及相互作用都会显著影响药物的效果。
双抗类药物的药代动力学/药效学（pharmacokinetic/pharmacodynamic，PK/PD）模型构建也比单抗药物更加复杂。传统的PK/PD模型通常只需考虑一个靶点的表达水平及其与药物的结合动力学，而双抗类药物则需要同时考虑两个靶点的动态变化。更复杂的是，这两个靶点之间可能存在协同或拮抗作用，其结合过程可能受到多个因素的共同调控，包括靶点的亲和力、表达水平、分布位置以及药物在体内的代谢和清除路径。双抗类药物在临床应用中的多功能性也增加了建模的难度。某些双抗类药物需要在肿瘤微环境中同时结合肿瘤细胞表面的靶点和免疫细胞表面的靶点，以实现免疫细胞的激活。在这样的情况下，模型不仅需要描述药物与两个靶点的相互作用，还需要考虑免疫细胞的活性、数量及肿瘤微环境的动态变化。这些复杂性使得现有的PK/PD模型难以准确预测双抗药物在体内的疗效。
未来需要通过更多的临床试验积累临床数据，结合多组学分析和机器学习等手段，从复杂的临床及分子生物学数据中挖掘潜在的生物标志物，验证其对治疗疗效的预测能力，以建立更准确的预测模型，从而指导双抗类药物的精准治疗。
总的来说，双抗及多抗药物的出现，多个药物的获批上市以及多项Ⅲ期临床研究的阳性结果，给患者带来了新的治疗选择，展现出巨大的潜力。然而，这类药物的开发刚刚迈出了第一步，在今后的研究中需要明确双抗及多抗药物是否能够超越单抗类药物，取得1+1>2的协同疗效，此外，从靶点选择、最佳治疗模式到不良反应管理，尚有许多未知领域亟待探索。
3. 基因和细胞疗法
3.1 嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法
嵌合抗原受体T细胞疗法（chimeric antigen receptor-T cell therapy，CAR-T）是一种通过基因工程技术改造患者自身T细胞，使其能够攻击肿瘤细胞的创新免疫治疗方法，即利用T细胞表面受体（T-cell receptor，TCR）与肿瘤细胞抗原结合，通过嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor，CAR）的修饰，增强T细胞对特定抗原的识别与杀伤能力[42]。尽管CAR-T细胞治疗对B细胞白血病或淋巴瘤的某些亚群取得了疗效[7, 43, 44]，但由于缺乏合适的肿瘤特异性抗原（tumor specific antigen，TSA）、免疫抑制的肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）、CAR-T细胞向肿瘤组织浸润水平低以及脱靶效应等原因限制了其在实体瘤中的治疗效果[45]。即使有适当的抗原靶向，靶外肿瘤效应也可能发生并引起相关的毒性，如肿瘤溶解综合征、神经毒性综合征、细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome，CRS）等，CAR-T细胞的临床应用仍然受到限制。目前，新的改进策略包括解决抗原异质性（多抗原识别，溶瘤病毒辅助，高通量筛选等）；改善肿瘤微环境（调控TME，局部递送，功能优化等）；靶向特异性（设计带负反馈机制的抑制型CAR，模块化设计，开发验证平台等）[46]。
3.1.1 CAR-T治疗的现状
3.1.1.1 CAR-T细胞的结构及发展
癌症免疫治疗是利用先天免疫系统的潜力来对抗肿瘤，传统的CAR设计包括三个基因要素：由单链可变片段（single chain variable fragment，scFv）或配体-受体相互作用片段组成的细胞外结构域（ectodomain）、跨膜结构域和刺激T细胞信号通路激活的细胞内结构域（endodomain）[46]；CAR-T细胞根据其细胞内信号结构域分为五代，CAR-T细胞世代之间的主要区别在于特异性共刺激分子[47]，第一代CAR-T细胞仅包括CD3ζ作为细胞内信号内域，与细胞外scFv融合以修饰和激活T细胞；一代CAR-T细胞没有共刺激分子，不能长时间触发T细胞活化，抗肿瘤作用不大[48, 49]。在CAR中加入共刺激分子，如CD28与OX-40/4-1BB的联合等，发展出第二、三代CAR从而增强T细胞杀伤肿瘤能力[50]。第四代CAR（TRUCKs），也被称为T细胞重定向用于抗原非限制性细胞因子介导杀伤的T细胞[51]，增加了细胞因子编码基因，通过分泌大量炎性细胞因子，如白细胞介素（interleukin，IL）-12、IL-15和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子，进一步激活和招募更多的免疫细胞来对抗免疫抑制的局部肿瘤微环境，有助于实体肿瘤的免疫治疗[52]。此外，针对肿瘤微环境的策略也被纳入第四代CAR的设计中，例如通过表达逆转信号受体（如IL-4R/IL-7R）或分泌抗体来中和免疫抑制因子（如TGF-β）。第五代及下一代CAR-T细胞的设计更加复杂[53, 54]，通过在CD28和CD3ζ的细胞质结构域之间添加一个来自白细胞介素IL-2受体B链IL-2RB的截断的细胞质结构域（与转录因子STAT5激活相关的共刺激结构域），以及在CD3ζ的c端添加一个STAT-3结合基序（YXXQ）而产生的，IL-2Rβ片段促进肿瘤中Janus激酶、信号转导和转录-3/5激活因子的水平，这些设计利用合成生物学和逻辑门控技术，使CAR-T细胞能够根据特定的逻辑条件进行激活或抑制。但第五代CAR的安全性和有效性仍在研究中。第二代CAR-T应用更广泛，效果也更稳定[47]。截止2025年1月，FDA/NMPA共批准了11款血液系统肿瘤的CAR-T产品。
3.1.1.2 治疗现状
理想的肿瘤相关抗原（TAA）只在肿瘤细胞中表达，而在正常组织细胞中不存在（即使表达，水平很低）。实体瘤缺少肿瘤特异性抗原，如何找到像血液肿瘤CD19一样理想的抗原[55]，只在肿瘤细胞上面表达，而不在正常组织上表达，是一个相当大的挑战[56, 57]。目前肺癌临床试验中的TAA主要有EGFR、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、粘蛋白1（mucin 1，MUC1）等。
EGFR是一种酪氨酸激酶受体，可转导细胞外信号传导以促进细胞生长。约15%的NSCLC表达EGFR，使其成为CAR-T细胞疗法的新靶点[58]。临床前研究显示靶向EGFRvⅢ的第三代CAR-T细胞与对照MOCK-CAR细胞相比，显著延长了小鼠的生存时间并降低了肺部肿瘤负荷[59]。目前正在进行的Ⅰ期临床试验如CXCR5修饰的CAR-T细胞对晚期NSCLC（NCT05060796）的抗EGFR作用显示耐受良好[59]；另一项针对EGFR阳性的复发/难治性实体瘤CART-EGFR的Ⅰ期临床试验（NCT01869166）报告显示，19例胆管癌患者在6个月内接受了1~3周期的CART-EGFR细胞输入（中位CAR-T细胞剂量2.65 × 106/kg；范围 0.8~4.1 × 106/kg），17例可评估疗效患者中，1例CR，10例SD，中位PFS为4个月（范围2.5~22个月）[60]。16例胰腺癌患者接受了1~3周期CART-EGFR细胞输入（中位CAR-T细胞数3.48 × 106/kg；范围1.31~8.9× 106/kg），16例可评估疗效患者中，4例获得了PR（2~4个月），8例SD（2~4个月），中位PFS为3个月，中位OS为4.9个月（范围2.9~30个月）[61]。11例肺癌患者疗效可评价，2例患者达到PR，5例患者SD达2~8个月[47]，所有患者均无明显毒副反应。病理活检显示靶向EGFR的CAR-T细胞可浸润肿瘤组织并诱导EGFR特异性细胞毒性。在实体瘤中的进展较快的主要是脑胶质瘤，针对EGFR变异Ⅲ（EGFRvⅢ）和野生型EGFR的CARv3-TEAM-E T细胞[分泌T细胞接合抗体分子（T-cell-engaging antibody molecule，TEAM）的CAR-T细胞]研究发表在The New England Journal of Medicine，3例复发性胶质母细胞瘤患者显示肿瘤快速消退（1~5天），尽管2例患者的反应是短暂的[62]。如果后期临床试验数据优越，CARv3-TEAM-E有望成为率先获批于胶质母细胞瘤领域的CAR-T细胞疗法。
CEA是一种糖蛋白，也被称作癌胚抗原相关细胞粘附分子5（carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5，CEACAM5）、CD66e、胎粪抗原100，是免疫球蛋白超家族的成员之一。其在胎儿发育期间在结肠中表达，通常在出生后正常组织中不再产生。然而，在某些癌症中，如结直肠癌和某些肺癌，肿瘤细胞上调CEA表达水平[63]，几十年来，是常见的肿瘤标志物，以膜蛋白和分泌蛋白二种形式存在。目前约20余项CEA CAR-T 实体瘤临床试验在开展中。
针对NSCLC的其他CAR-T靶向抗原还包括HER2[64]、间皮素（mesothelin，MSLN）、双胞脂苷（GD2）、受体酪氨酸激酶样孤儿受体1（receptor tyrosine kinase-like orphan receptor 1，ROR1）、MUC1[65]、甘聚糖-3（glypican-3，GPC3）、PD-L1、TAG72[66]，B7H3[67]和MUC16[68]等，目前尚处于早期临床研究阶段。
3.1.2 存在问题与挑战
CAR-T细胞疗法虽然已成功应用于多种血液肿瘤的临床治疗，但其对实体瘤的效果仍然欠佳。作为NSCLC的一种新型治疗策略，目前进入快速发展阶段，与常规治疗相比，具有更强的靶向性，更长的体内持续效果；但目前CAR-T存在以下几方面的局限性：（1）抗原逃逸：即使针对CD19靶向CAR-T疗法有效的急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）患者，30%~70%出现治疗后复发就包括CD19抗原的下调/丢失[69, 70]。未来针对NSCLC的CAR-T治疗，仍然难以避免抗原逃逸的困扰。（2）难以转运并浸润至实体瘤：由于免疫抑制的肿瘤微环境和肿瘤基质等物理屏障限制了CAR-T细胞的渗透和移动，实体肿瘤CAR-T细胞治疗受到CAR-T细胞进入和浸润实体肿瘤的能力的限制[45]。通过局部给药策略有望改善这种限制，临床前模型显示，脑室内注射靶向HER2[71]和IL13Ra2[72]的CAR-T细胞治疗乳腺癌脑转移瘤和胶质母细胞瘤的疗效优越。最近开发的策略包括在CAR-T细胞上表达与肿瘤来源匹配并对其产生反应的趋化因子受体似乎可以显著改善运输问题；在未来，需要发展创新的给药方式和方法来提高肿瘤的穿透性，从而将治疗效果扩展到复杂的实体瘤和转移瘤。（3）实体瘤肿瘤微环境的复杂性：在肿瘤微环境中，许多驱动免疫抑制的细胞类型可以浸润实体肿瘤，包括髓源性抑制细胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）、肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages，TAM）和调节性T细胞（regulatory T cells，Tregs）[73]。这些浸润物和肿瘤细胞驱动肿瘤促进因子、趋化因子和生长因子的产生[74]。此外，免疫检查点通路如PD-1或CTLA-4可以降低抗肿瘤免疫。CAR-T细胞联合免疫治疗和检查点阻断被认为是下一个免疫治疗前沿，因为它提供了强免疫反应所需的两个要素：CAR-T细胞提供浸润和PD-1/PD-L1阻断，可以确保T细胞的持续存在和功能[75]。在实体瘤中，目前有许多研究旨在评估联合治疗的反应率（如NCT03525782，NCT03726515）。为了对抗肿瘤微环境中存在的抑制信号，结合其他形式的免疫治疗策略可能仍然是必要的。（4）肿瘤特异性或相关性抗原选择的局限性：实体瘤细胞表面很难发现肿瘤特异性抗原，大多数为肿瘤相关抗原，而且肿瘤抗原表达在患者间和肿瘤内差异显著，增加了设计普适性CAR-T的难度。通过多抗原识别（如AND，OR，NOT门控逻辑），溶瘤病毒辅助，高通量筛选等更精准的识别和杀伤作用。（5）CAR-T细胞相关的毒性：尽管CAR-T细胞疗法已经成为一种革命性治疗工具，但高毒性和一些死亡率阻碍了CAR-T细胞疗法成为一线治疗方法。即使在有效率最高的临床试验中，严重的、危及生命的事件也发生在患者身上[76]。其中，严重毒性水平的全身细胞因子释放和严重的免疫细胞交叉激活导致以下毒性：CRS与生理上的细胞因子产生和大量体内T细胞扩张有关；噬血细胞性淋巴组织细胞增生症/巨噬细胞活化综合征（hemophagocytic lymphohistiocytosis/macrophage activation syndrome，HLH/MAS）被定义为一种严重的高炎症综合征，以CRS为特征，并伴有血清铁蛋白升高和噬血细胞增多症、肾功能衰竭、肝酶、脾肿大、肺水肿和/或自然杀伤（natural killer，NK)细胞活性缺乏；免疫效应细胞相关神经毒性综合征（immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome，ICANS）的特征是脑脊液细胞因子水平升高和血脑屏障破坏。病理生理学上，CRS被认为主要由IL-6介导，因此，治疗依赖于IL-6受体阻断与托珠单抗和皮质类固醇的使用，即使使用tocilizumab（FDA批准用于治疗严重CRS），仍然会发生严重CRS和死亡。决定CRS、HLH/MAS和/或ICANS发生率和严重程度的关键因素是CAR的设计、特定靶点和肿瘤类型[77]。因此优化CAR工程和采用其他策略来降低CAR诱导的毒性至关重要。
3.1.3 未来展望
虽然CAR-T细胞疗法目前还面临很多挑战，T细胞对实体肿瘤微环境的浸润能力较差，但是随着该项技术的不断优化以及未来与其他疗法的联合使用，CAR-T细胞有望突破实体瘤的瓶颈。新兴的CAR-T细胞疗法显示出对NSCLC的巨大希望，例如EGFR、MSLN、MUC1等。技术改造包括（1）改造CAR-T细胞的模块化结构的几个组成部分优化治疗效果和实施“关闭开关”或“自杀基因”策略以限制毒性。（2）改变CAR-T细胞抗原结合域的亲和力，以实现高水平的激活。如在CD19靶向CAR中，修饰CD8-α衍生的铰链和跨膜氨基酸序列导致细胞因子释放水平降低和CAR-T细胞增殖减少。（3）CAR免疫原性：利用人或人源化抗体片段代替小鼠来源的CAR来降低CAR的免疫原性；可以修饰铰链和/或跨膜结构域，以降低CAR的免疫原性等。
CAR-T疗法在肺癌中仍处于早期探索阶段，靶点选择、微环境调控和安全性是主要瓶颈。随着双靶点设计、局部给药和联合疗法的推进，未来可能为晚期肺癌患者提供新的治疗选择。
3.2 肺癌疫苗
3.2.1 肺癌疫苗治疗现状
疫苗通常是在被感染前作为一种预防药物注射，通过训练免疫系统识别有害病毒或细菌来发挥作用。癌症疫苗，可以在发现癌症后通过训练免疫系统识别癌细胞进行杀伤，即诱导产生对特定肿瘤具有免疫力的疫苗。癌症疫苗通常是含有肿瘤特异性抗原（TSA）或肿瘤相关抗原（TAA）的肿瘤细胞或碎片。肿瘤疫苗主要有四种主要类型：基于细胞的疫苗（利用全细胞作为抗原载体，如树突状细胞）[78]、基于病毒的疫苗（利用病毒载体来监测肿瘤生长）[79]、基于肽的疫苗（包括肿瘤抗原表位，通常与佐剂联合使用）[80]和基于核酸的疫苗（DNA和RNA疫苗）[81]。截止2025年1月，FDA已经批准了三种癌症疫苗。（1）卡介苗（Bacille Calmette-Guérin vaccine，BCG），这是全球首个基于免疫反应获批的治疗药物，1990年批准用于治疗早期膀胱癌灌注。（2）树突状细胞肿瘤疫苗：Sipuleucel-T（Provenge®）是一款树突状细胞（dendritic cell，DC）疫苗，通过靶向前列腺酸性磷酸酶（prostatic acid phosphatase，PAP），来刺激对前列腺癌细胞的免疫反应[82]。2010年4月，获美国FDA批准的首个实体瘤治疗性癌症疫苗，用于治疗无症状或症状轻微的转移性去势抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC）。其Ⅲ期临床试验（IMPACT）显示，512例男性转移性雄激素非依赖性前列腺癌患者，2∶1随机接受sipuleucel-T癌症疫苗或空白对照治疗，中位OS为25.8个月（疫苗接种组）vs. 21.7个月（对照组）。与对照组相比，sipuleucel-T使患者的生存期延长了4.1个月，死亡风险降低了22.5%。但是值得注意的是，2015年5月6日，欧盟委员会欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）撤销了Provenge®在欧盟（European Union，EU）的上市许可。APCEDEN®是一款自体DC细胞疫苗，2017年被印度食品药品监督管理局批准，用于难治性恶性实体瘤的治疗，包括NSCLC、结直肠癌（colorectal cancer，CRC）、前列腺癌、卵巢癌。APCEDEN®疫苗组患者的生存期显著延长199天，生存期分别为356天（APCEDEN®疫苗组）vs. 157天（对照组）[83]。（3）病毒疫苗Adstiladrin®（nadofaragene firadenovec-vncg）是一种编码人IFN-α的非复制型腺病毒载体疫苗，于2022年12月16日获美国FDA批准，用于治疗高风险的卡介苗（BCG）无反应的非肌层浸润性膀胱癌（nonmuscle invasive bladder cancer，NMIBC），Adstiladrin®是首个获批的膀胱癌基因疗法[84]。Talimogene laherparepvec（T-VEC，IMLYGIC），2015年10月27日，获美国FDA批准，用于治疗某些无法通过手术完全切除的转移性黑色素瘤，T-VEC是首个获批的溶瘤病毒免疫疗法[85]。古巴肺癌疫苗（CIMAvax-EGF）是由古巴自主研发的一款针对表皮生长因子（epithelial growth factor，EGF）-细菌融合蛋白的治疗性癌症疫苗[86]，由人重组EGF、源自脑膜炎奈瑟菌的P64K蛋白化学结合而成，2014年获古巴国家药品和医疗器械控制中心（Centro para el Control Estatal de Medicamentos，CECMED）批准用于晚期NSCLC的治疗，以延缓肿瘤生长、提高患者生活质量[87]。在一项Ⅲ期临床研究中，一线化疗4~6个周期后，在21个中心纳入405例晚期肺癌患者，按2∶1随机到CIMAvax-EGF疫苗组或者对照组（最佳支持治疗）,主要研究终点为OS。完成疫苗接种组患者的中位OS为12.4个月，而对照组为9.4个月；且疫苗接种组患者的长期生存率高于对照组，2年生存率为37%（疫苗接种组）vs. 20%（对照组）；5年生存率为23%（疫苗接种组）vs. 0%（对照组）[88]。上市后的Ⅳ期研究纳入社区综合诊所共741例患者，CIMAvax-EGF方案包括4次诱导和每月维持剂量。中位生存时间（median survival time，MST）为7.0个月（95%CI 6.3~7.8）。12个月和24个月生存率分别为32%和14.7%[89]。CIMAvax-EGF在维持方案中接种疫苗的患者中是安全有效的。此外，CIMAvax-EGF联合纳武利尤单抗临床试验全纳入晚期NSCLC患者，中位生存期为13.5个月，完成CIMAvax-EGF诱导的患者，中位生存期为18.3个月。特别是KRAS野生型患者的中位生存期非常高（21.7个月）[90]。预测CIMAvaxEGF对KRAS野生型肿瘤患者的可能有更大益处。
mRNA技术是一种新型的生物技术，利用人工合成的mRNA分子来编码特定的蛋白质，从而实现对基因表达的调控，mRNA疫苗作为一种新兴的免疫治疗技术，前景广阔但也面临多种障碍，目前已有600多篇系统综述[91]。2020年针对新冠病毒的两款mRNA疫苗（Moderna的mRNA-
1273 和Pfizer/BioNTech的BNT162b2）迅速获批[92, 93]。随着mRNA技术的成熟和在应对2019冠状病毒病（coronavirus disease 2019，COVID-19）大流行中取得成功，mRNA药物经历了爆炸式发展。mRNA疫苗可以同时递送大量肿瘤抗原片段，从而增加抗原表位的多样性。与DNA疫苗相比，mRNA疫苗避免了进入细胞核的需要，从而消除了基因插入和后续突变的可能性。佐剂的开发运用，在Poly（A）尾部引入多个腺嘌呤可以进一步增强mRNA稳定性，提高蛋白质翻译效率，优化mRNA序列，开发新的脂质纳米颗粒（lipid nanoparticles，LNPs）配方和表面修饰技术，以提高药物的靶向性和减少副作用[94-97]。mRNA癌症疫苗因其高效、安全且可快速定制化的特点，在肺癌治疗中展现出巨大的潜力。BioNTech公司开发了世界上第一个肺癌mRNA疫苗BNT116，迈出了开创性的一步。BNT116疫苗通过mRNA技术表达一组在NSCLC中频繁出现的共同的肿瘤相关抗原（MAGE A3、CLDN6、KK-LC-1、PRAME、MAGE A4和MAGE C1），每种mRNA编码一个在NSCLC中频繁表达的TAA，能够触发人体产生强大而精确的先天性和适应性免疫反应，为抗击肺癌开辟了新的途径[98]。2023年公布的一项针对该疫苗用于NSCLC治疗的Ⅰ期LuCa-MERIT-1试验（NCT05142189）结果发现，18例既往接受过三线以上的NSCLC接受了BNT116治疗后，6例患者达到SD，中位疾病控制时间为1.5个月[98]。该试验主要是确定BNT116联合cemiplimab和化疗（卡铂+紫杉醇）作为可切除NSCLC新辅助治疗的安全性和可行性。将BNT116与现有的免疫疗法结合起来，可能会促进免疫系统更快、更有效地靶向和摧毁癌细胞的能力，这看上去前景可观。疫苗可以启动免疫系统，而免疫检查点抑制剂（ICIs）可以维持免疫反应，联合可能会增强其效果。一项Ⅱ期EMPOWERVAX Lung 1（NCT05557591）在PD-L1 ≥50%的晚期肺癌患者中BNT116（FixVac Lung）联合cemiplimab对比cemiplimab单药的研究正在展开，试验重点关注BNT116是否能增强免疫治疗的抗肿瘤疗效。此外，由Moderna和默沙东联合开发的mRNA-4157（V940）肺癌疫苗，于2024年10月，开启了Ⅲ期临床试验INTerpath-009，评估mRNA-4157与PD-1抑制剂帕博利珠单抗联合用于可切除的NSCLC患者的辅助治疗（NCT06077760）。
虽然我国仍未有获批的癌症治疗性疫苗，多款mRNA癌症疫苗目前已进入临床试验阶段，2023年3月，由北京立康生命科技有限公司研发的LK101注射液（NCT03674073）针对肝癌的研究是首个获批进入临床试验个性化肿瘤新生抗原疫苗，这是一款基于mRNA和树突状细胞（DC）的个性化肿瘤疫苗，通过将编码患者特异性肿瘤抗原的mRNA转导入DC细胞，激活免疫系统以精准攻击癌细胞。目前针对实体瘤LK101（NCT06054932）及肺癌（NCT05886439）的Ⅰ/Ⅱ期研究正在进行中。斯微生物的SWP1001、成都威斯津生物的WGc-043mRNA疫苗也已获批开展Ⅰ期临床研究。显示出良好的安全性和初步疗效。
3.2.2 存在的问题与挑战
尽管许多临床试验显示癌症疫苗治疗肺癌的潜力，但迄今为止，结果是令人失望的[99]。基于疫苗疗法难以产生有效靶向的主要归因于其高度免疫抑制的肿瘤微环境（TME）[100]。开发打破免疫激活和免疫抑制之间的平衡，以增强免疫激活的疫苗，突出了在这一领域持续创新和研究的必要性。肺癌治疗领域最值得期待的进展之一是针对新抗原的个性化疫苗的诞生。癌细胞突变产生的新抗原在肿瘤细胞中特异性表达，具有高免疫原性，使其成为具有潜力的治疗靶点。新抗原是肿瘤细胞由于基因组突变而产生的自体抗原[101]，此外，在非病毒相关的恶性肿瘤中，新抗原也可能来源于RNA剪接失调和翻译后蛋白修饰紊乱所产生的独特蛋白或肽[102, 103]。对于病毒感染的癌症，如人乳头状瘤病毒（human papillomavirus，HPV）阳性宫颈癌和EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）相关鼻咽癌，新抗原也可以通过病毒编码的开放阅读框（open reading frame，ORF）产生[104]。通过采用全外显子组测序技术，研究人员可以确定个体特异性新抗原，作为肺癌疫苗接种的候选基因。在这一过程中整合人工智能（artificial intelligence，AI）具有巨大的潜力，因为它可以帮助确定肺癌疫苗的特异性新抗原，从而提高个性化肺癌疫苗接种的有效性。并非所有癌症患者都适合接受一种mRNA疫苗治疗，因此，选择合适的患者是影响mRNA疫苗疗效的另一个因素。
3.2.3 未来展望
随肿瘤疫苗技术的不断改进，个性化疫苗的开发，肿瘤疫苗有望成为继PD-1之后，开创肿瘤治疗领域新赛道。2024年8月25日，Lancet Oncology新闻资讯报道全球首位患者已接种了BNT116疫苗[105]，并可能在未来肺癌治疗中产生变革性的影响。
3.3 其它细胞疗法
3.3.1 肿瘤浸润淋巴细胞治疗（TILs）
肿瘤基质由T细胞、B淋巴细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞、树突状细胞等多种细胞组成，统称为肿瘤浸润淋巴细胞治疗（tumor infiltrating lymphocyte，TILs）[106]。这种细胞混合物主要由多克隆细胞组成，主要是肿瘤特异性的CD8+和CD4+细胞，它们可以结合多种TAA并克服肿瘤异质性和抗原逃逸[107]。由于免疫抑制TME，这些细胞失去了攻击肿瘤的能力，然而当从肿瘤中提取并在体外扩增时，它们被重新激活以靶向肿瘤细胞[108, 109]。自体TILs治疗作为一种有效的抗癌治疗的效用首先在转移性黑色素瘤患者中证实。2024年2月16日，美国Iovance Biotherapeutics公司的TIL疗法Amtagvi®（通用名：lifileucel）获FDA加速批准上市，用于接受过PD-1抑制剂治疗的不可切除或转移性成年黑色素瘤患者，成为全球首款上市的TIL疗法[110]。此次获批是基于一项单臂、Ⅱ期、多中心、多区域（美国和欧洲）多队列临床研究（C-144-01），旨在评估Amtagvi®在不可切除或转移性黑色素瘤患者中的疗效和安全性。试验共纳入156例患者，ORR为31.5%。其中8例CR，40例PR。中位反应持续时间为27.6个月，其中41.7%的反应维持了18个月或更长时间。中位OS为13.9个月，PFS为4.1个月。最常见的3级或4级治疗相关AE是血小板减少（76.9%）、贫血（50.0%）和发热性中性粒细胞减少（41.7%）[111]。TILs在肺癌中的早期试验结果令人沮丧[109, 112]。目前尚不清楚哪种淋巴细胞亚型是TILs治疗有效性的驱动力，但它似乎与TME内的新抗原反应性T细胞有关。研究表明，肿瘤基质中CD8+，CD4+和CD3+ T细胞与更好的OS相关，FOXP3+ T细胞浸润导致NSCLC患者总生存率降低[113]。肺癌Ⅱ期多中心研究评估了lifileucel（LN-145）对免疫治疗失败的经治转移性NSCLC（metastatic NSCLC，mNSCLC）患者的疗效和安全性[114]，ORR为21.4%（6/28）。有效主要发生在为免疫疗法耐药的患者肿瘤中，如PD-L1阴性、低肿瘤突变负荷和STK11突变人群。开发更加标准化、快速和具有成本效益的TILs与化疗/放疗、免疫治疗和溶瘤病毒治疗联合使用，正在NSCLC中进一步探索。
3.3.2 溶瘤病毒疗法
T-VEC（Talimogene laherparepvec）是首个获FDA批准的溶瘤病毒疗法（2015年），用于晚期黑色素瘤的局部治疗[115]。通过改造的单纯疱疹病毒（herpes simplex virus type-1，HSV-1），表达粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF），增强免疫应答。2021年6月，第一三共和东京大学共同开发的第三代溶瘤病毒产品HSV-1 Delytact（teserpaturev/G47Δ)在日本附条件上市，用于治疗恶性胶质瘤[116]。Delytact是一款基于HSV-1开发的第三代溶瘤病毒，同时也是世界上首款通过基因改造HSV-1来治疗癌症的疱疹病毒药物，它通过对HSV基因组的基因工程修改，增强Delytact在肿瘤细胞中选择性复制，并且在裂解肿瘤细胞的同时，激发人体的抗肿瘤免疫反应，从而增强了溶瘤病毒的抗肿瘤活性。Delytact获批是基于东京大学针对复发性胶质母细胞瘤患者进行的单臂Ⅱ期临床试验：溶瘤病毒治疗组1年的生存率为92.3%（13例中有12例在治疗后生存长达1年以上），与标准治疗1年生存率15%相比，提高6倍左右[117]。它的未来走向取决于上市后研究中临床益处和安全性。肺癌溶瘤病毒疗法目前尚处于临床试验阶段，从初步的研究结果看，耐受性良好，呈现获益趋势。STOMP研究（NCT03004183）[118]是一项单臂，开放标签Ⅱ期研究，纳入经治或初治转移性NSCLC接受溶瘤病毒ADV/HSV-tk和立体定向放疗（stereotactic body radiotherapy，SBRT）后予帕博利珠单抗维持治疗。共纳入28例患者，其中27例可评估，ORR为33.3%,包括2例CR（7.4%）和7例PR（25.9%），中位PFS为7.4个月，中位OS为18.1个月。Olvi-Vec（olvimulogene nanivacirepvec，又名GL-ONC1）一种基于溶瘤痘苗病毒，2024年10月22日，Genelux宣布Olvi-Vec在一线铂类药物和ICI治疗失败的复发性NSCLC患者中的Ⅱ期VIRO-25试验（NCT06463665）在美国完成了首例患者给药。
溶瘤病毒通过上调TME中的免疫刺激因子（如IFN-γ、IL-12），逆转免疫抑制状态调节实体瘤的免疫抑制微环境更有利于T细胞活性，除了增强CAR-T，溶瘤病毒还能激活NK细胞，可诱导选择性肿瘤溶解并使“冷”肿瘤变“热”，通过先天性和适应性免疫反应杀伤肿瘤细胞。尽管在单药治疗中效果有限，但与免疫检查点抑制剂、CAR-T等联合应用显著提升了疗效。被认为是联合策略的理想对象。未来，通过基因工程优化病毒设计、开发新型递送系统及联合疗法，溶瘤病毒有望在肺癌中实现突破。
3.3.3 NK细胞
NK细胞是先天免疫系统的重要组成部分，能够直接识别并杀死癌细胞、病毒感染细胞等异常细胞，而无需预先激活或抗原递呈。通过释放细胞毒性颗粒（如穿孔素和颗粒酶）以及表达死亡受体配体（如FasL和TRAIL）来诱导癌细胞凋亡。NK细胞还能分泌细胞因子（如IFN-γ和TNF-α），增强其他免疫细胞（如T细胞）的抗肿瘤活性。TME中NK细胞已被证实与多种癌症的预后密切相关。在肺腺癌患者的肿瘤组织中，NK细胞密度与女性、非吸烟者以及KRAS基因野生型状态相关，高NK或Treg细胞密度与患者的较长PFS和OS相关[119]。
研究表明NK细胞单药治疗对EGFR突变阳性的肺腺癌患者显示出疗效。一项研究发现，NK细胞治疗组的缓解率（response rate，RR）达到75%，远高于非NK治疗组的16.7%。此外，NK细胞治疗还能降低肿瘤标志物（如CEA和CA125）水平，延长PFS[120]。NK细胞与PD-1抑制剂联合使用，可显著增强抗肿瘤效果。一项Ⅱ期临床试验显示，接受NK细胞联合PD-1治疗的患者中位OS为18.5个月，而单用PD-1治疗的患者仅为13.3个月；联合治疗的有效率也显著提高（36.4% vs. 18.5%）[121]。CAR-NK疗法是通过基因工程将CAR引入NK细胞，使其能够更精准地识别和杀伤肿瘤细胞。与CAR-T细胞相比，CAR-NK细胞具有以下优势：（1）安全性更高：CAR-NK细胞不易引发CRS或移植物抗宿主病（graft-versus-host disease，GVHD）。（2）无需严格配型：NK细胞的人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）匹配要求较低，适合异体治疗。（3）多重杀伤机制：即使CAR失效，NK细胞仍可通过天然受体杀伤肿瘤细胞。2024年9月，针对晚期NSCLC的新型TROP2 CAR-NK（NCT06454890）研究在河南省肿瘤医院展开。
尽管NK细胞治疗前景广阔，但仍面临一些挑战：NK细胞在实体瘤微环境中的浸润和存活能力有限。NK细胞的扩增和激活技术需进一步优化，以提高治疗效果和降低成本。目前大多数研究为早期临床试验，需更多大规模、长期随访的数据支持。
NK细胞治疗肺癌，尤其是与PD-1抑制剂或CAR以及新抗原技术联合使用，展现出显著的临床潜力。未来，随着技术的进步和更多临床试验的开展，NK细胞有望成为肺癌治疗的重要选择之一，为患者提供更安全、有效的治疗方案。
4. 展 望
对肿瘤免疫生物学理解的进步加上复杂的基因工程技术的发展，促进了肺癌个性化细胞治疗取得重大进步。新型疗法ADC和双特异性抗体在肺癌中取得突破性进展。在HER2阳性NSCLC患者中，德曲妥珠单抗的ORR可达55%，目前是首个获FDA/NMPA肺癌适应证的ADC。然而，基于现有数据，ADC疗法在肺癌治疗领域的治疗并未真正实现革新，其在一线治疗的实施需与现有标准疗法如靶向、免疫展开头对头的对比。除了面临治疗相关的不良事件、药物毒性、肿瘤异质性等挑战，还面临着如何通过生物标志物精准筛选患者、耐药机制等关键挑战。而双特异性抗体如埃万妥单抗，目前也刚经NMPA获批（2025年2月）在EGFR外显子20插入突变的NSCLC患者一线联合治疗方案。但其临床试验中高发的不良反应，早早给临床使用蒙上了阴影。目前临床标准治疗，无论是靶向还是免疫治疗，都有相对精准且稳定的生物标志物，双抗类药物的开发在靶点选择、临床试验设计、副作用以及确定疗效标志物等方面的问题存在重要挑战。而且，由于双抗或多抗类药物的作用机制未明，涉及的信号通路以及免疫微环境机制等因素，导致其标志物的筛选面临着复杂的情况，包括不同靶点之间引发的相互作用、不同的表达情况以及空间分布都会影响药物的效果以及双抗类药物更加复杂的PK/PD模型构建等导致临床试验存在较高的失败风险。另外，抗体类药物难以透过血脑屏障，而肺癌脑转移瘤是目前肺癌治疗失败的重要原因之一，对脑部转移的治疗一直是研发中的争议问题和关键挑战。基因及细胞疗法目前尚未在肺癌领域获批上市，CAR-T细胞疗法、肿瘤疫苗、溶瘤病毒、NK细胞疗法的临床研究显示出有希望的前景。但新型疗法的免疫逃逸，难以转运、免疫微环境及治疗的毒性制约着发展。识别关键肿瘤新抗原、克服T细胞耗竭、减少治疗毒性、提高T细胞效率、以及开发新一代靶向药物和联合治疗方案确保广泛可用性的新策略将最终可能带来新疗法的成功。当前，需要更多的基于生物标志物和基因组学的临床研究，来进一步确定这些新疗法的临床应用。
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