Tetsuya M, Satoshi M, Yasushi Y, et al. Gefitinib versus Cisplatin plus Docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer harbouring mutations of the epidermal growth factor receptor （WJTOG3405）： An open label, randomised phase 3 trial [J]. Lancet Oncol, 2010, 11（2）： 121-128.

2b。

• 含铂双药方案是晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的一线标准治疗方案, 但目前已达到治疗平台期。

• 亚裔、女性、非吸烟且有表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）突变的腺癌患者对EGFR酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor, TKI）吉非替尼或者厄洛替尼高度敏感。有EGFR突变的患者EGFR-TKI治疗疗效优于EGFR野生型。

• 对于有EGFR突变的患者, 吉非替尼的疗效是否优于标准含铂双药化疗目前尚不清楚。

探讨吉非替尼一线治疗有EGFR突变的NSCLC患者的疗效是否优于含铂双药化疗。

• 研究条件 ：日本西部肿瘤协作组（West Japan Oncology Group, WJOG）的临床试验协作项目（WJTOG3405）。

• 研究方法：多中心、随机、开放性、Ⅲ 期临床试验。

• 研究对象：Ⅲ /Ⅳ 期或者术后复发有EGFR突变的NSCLC患者。

患者的入选标准为：组织学或者细胞学检查明确诊断为NSCLC, 有EGFR突变（19外显子缺失或L858R点突变）, ≤ 75岁, WHO PS评分0~1分, 从未接受过化疗。

曾有以下情况者予以排除：接受过EGFR靶向治疗, 间质性肺病史, 严重药物过敏史, 传染病或其他严重疾病, 脑转移症状, 控制较差的胸膜渗出、心包渗出或腹水渗漏, 双重肿瘤或者药物高度过敏。

• 干预措施：见图1。

• 评价指标 ：主要终点指标为无进展生存期（progression-free survival, PFS）; 次要终点指标为总生存期（overall survival, OS）和缓解率（response rate, RR）; 第三终点指标包括疾病控制率（disease control rate）、安全性和特殊突变类型的生存期。

图1

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	图1 临床研究流程图

• 吉非替尼组的PFS显著长于顺铂/多烯紫杉醇组, 吉非替尼组的中位PFS为9.2个月（95%可信区间8.0~13.9个月）, 顺铂/多烯紫杉醇组的中位PFS为6.3个月（95%可信区间5.8~7.8个月）, 风险比0.489, 95%可信区间0.336~0.710, P< 0.000 1; 客观缓解率为62.1% vs.32.9%（P< 0.000 1）; 疾病控制率为93.1% vs. 78.0%（P=0.02）。

• 术后复发患者的预后比Ⅲ /Ⅳ 期患者好。

• 皮肤毒性、肝功能紊乱和腹泻常见于吉非替尼组, 双药化疗组常发生骨髓抑制、秃头症和乏力等不良反应。

• 突变类型不是预后预测因子。

吉非替尼用于治疗EGFR突变的NSCLC患者的PFS优于顺铂/多烯紫杉醇, 且毒性反应发生率相对减少。吉非替尼可以作为EGFR敏感突变的NSCLC患者一线治疗的合理方案。

EGFR-TKI吉非替尼和厄洛替尼均已被批准用于晚期NSCLC的二线或三线治疗, 取得了良好的疗效, 而且与化疗相比有较好的安全性与生活质量。一些回顾性研究及前瞻性研究均提示EGFR突变是EGFR-TKI疗效重要预测因子, EGFR-TKI在EGFR突变NSCLC患者中的疗效显著优于无突变患者, 也显著优于常规化疗。

IPASS是第一个前瞻性大型Ⅲ 期临床研究, 它比较了吉非替尼对照紫杉醇/卡铂一线治疗晚期不吸烟或少吸烟肺腺癌患者的疗效与安全性, 结果显示吉非替尼单药在缓解率和PFS方面显著好于化疗组, 有突变患者其PFS长达9.5个月; 而无突变患者缓解率几乎为0, 中位PFS只有8周左右, 明显差于化疗组。此后, 一些随机对照Ⅲ 期临床研究进一步验证了IPASS研究的结果, 这些研究包括First-Signal、NEJ002、WJTOG3405和OPTIMAL研究。

WJTOG3405研究入组了伴EGFR突变、WHO PS 0~1分晚期NSCLC患者, 以1∶ 1方式随机接受吉非替尼或多烯紫杉醇/顺铂方案化疗（3~6个周期）, 研究主要终点指标为PFS。共有172例患者参加该项研究, 中位PFS在吉非替尼组为9.2个月, 在化疗组为6.3个月, 风险比0.489, P< 0.000 1。此外, 吉非替尼组的缓解率和安全性均显著优于化疗组。总体生存数据尚未成熟, 但两组总体生存的初步结果无明显的差异。

WJTOG3405是一个随机对照Ⅲ 期临床研究, 有足够的统计学能力来检测吉非替尼在这组人群中疗效显著优于化疗, 但设计中存在下列问题：（1）研究方案经过多次修改, 将中心实验室检测EGFR突变改为在各中心进行, 将统计假设风险比0.54改为0.48, 将样本量由200例改变为177例。（2）预设中期分析, 但未进行。（3）原定筛选人群为术后复发人员, 后修改为所有存在肿瘤组织的患者。（4）术后复发患者占了41%, 远高于临床实际情况。

同样, 文章也提示中位随访时间只有81天, 中位暴露时间只有165天, 远低于中位PFS的9.3个月。是由于不良事件导致治疗中断引起, 还是其它什么原因引起的药物暴露时间缩短, 原因不详。

该研究发现EGFR 19外显子缺失与21外显子点突变患者接受吉非替尼治疗时, 疗效相似。这一点与其它研究有点差异, 多数研究提示EGFR 19外显子缺失患者的疗效要优于21外显子缺失患者。

总结现有资料, 我们可以肯定地说, 对于EGFR突变晚期NSCLC患者, 一线EGFR-TKI治疗可以取得优于化疗的缓解率、PFS和生活质量。因此, 晚期NSCLC个体化治疗真正向前迈进了一大步, 从现在开始, 应该将晚期NSCLC分为EGFR突变型和EGFR野生型NSCLC, 两者一线治疗策略应该有所不同。