Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, et at. Gefitinib or Carboplatin-Paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma [J]. N Engl J Med, 2009, 361（10）：947-957.

1b。

既往非对照的临床研究发现, 在特定的非小细胞肺癌患者中一线采用吉非替尼治疗具有一定的疗效。

探讨表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）基因敏感突变对一线吉非替尼或化疗疗效预测的作用。

• 研究时间：2006年3月至2007年10月。

• 研究方法：多中心、Ⅲ 期、随机对照临床研究。

• 研究对象：来自中国香港、中国大陆、印度尼西亚、日本、马来西亚、菲律宾、新加坡、中国台湾和泰国87家中心, 共入组1 217例患者。

入组患者为细胞学或组织学确诊的Ⅲ B~Ⅳ 期肺腺癌患者, 非吸烟或既往轻度吸烟。患者采用ARMS和DxS EGFR29突变检测试剂盒检测EGFR基因突变。437例患者检测了EGFR基因状态, 261例（59.7%）EGFR基因突变, 其中140例（53.6%）19外显子突变, 111例（42.5%）21外显子突变L858R, 11例（4.2%）20外显子突变T790M, 10例（3.8%）其他外显子突变, 11例患者存在多重突变。

• 评价指标：主要终点指标是无进展生存期（progression-free survival, PFS）, 次要终点指标包括总生存、客观有效率、生活质量、症状改善、安全性与不良反应发生情况, 探索性研究包括基线时EGFR状态与疗效的关系。

• 干预措施：患者入组后随机接受吉非替尼或紫杉醇/卡铂方案化疗。

两组患者的主要结果见表1。

表1

表1

表1 两组患者的主要结果

表1 两组患者的主要结果

EGFR基因突变可以预测患者接受吉非替尼治疗具有良好的预后。

非小细胞肺癌的靶向治疗是目前肿瘤研究最活跃的领域之一。在这个领域中, IPASS试验开启了吉非替尼一线治疗晚期非小细胞肺癌的大门。距离IPASS临床试验研究结果的公布已经有一段时间了, 但现在再回过头来复习, 仍有许多可圈可点之处, 令人深思。

IPASS是一项评价吉非替尼对比紫杉醇/卡铂联合化疗一线治疗选择性晚期非小细胞肺癌患者（亚裔、腺癌、从未吸烟或既往轻度吸烟）的疗效、安全性和耐受性的随机、开放、平行、多中心的Ⅲ 期临床研究。研究结果表明：吉非替尼在PFS、生活质量、安全性以及耐受性等指标上全面优于化疗组。

但在IPASS研究中, 最令人印象深刻的并非是达到原来方案设计的主要研究终点, 而是其探索性研究的结果。在EGFR突变的患者中, 吉非替尼组的PFS明显优于化疗组, 相反, EGFR为野生型的患者, 化疗组的PFS显著优于吉非替尼组; 从有效率上看, EGFR野生型的患者只有1例出现客观疗效, 有效率为1.1%, 而EGFR突变患者接受吉非替尼治疗的有效率高达71.2%。这就是我们所熟知的“ IPASS曲线” 以及“ 有与无的现象” 。这个亚组分析的结果再次证实了EGFR突变是吉非替尼强有力的疗效预测因子; 它同时也强烈提示我们：一线吉非替尼治疗的获益人群特征是EGFR突变, EGFR野生型的患者一线接受吉非替尼治疗反而有害, 因此选择吉非替尼一线治疗不能仅仅依据优势人群特征, 而必须检测EGFR基因状态。如果从循证医学证据级别的角度来看, 在应用亚组分析结果时须持谨慎的态度, 因其证据级别不高, 但这一亚组分析的论证强度非常强, 尤其是疗效的“ 有与无的现象” 。随着时间推移和一些重要的临床试验结果的公布, 如WJTOG3405、NEJ002、OPTIMAL、TORCH、TOPICAL等研究^{[1, 2, 3, 4, 5]}, 已经从正反两方面再次证实一线EGFR酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors, TKIs）治疗必须检测EGFR突变。

IPASS研究的另一个亮点在于试验设计中根据临床因素来选择患者, 也正是这一设计理念使IPASS试验获得了一个理想的结果。随着对肿瘤发生发展机制认识的不断深入以及分子生物学的进展, 肿瘤的个体化治疗已经成为发展趋势, IPASS试验设计中蕴含的个体化治疗理念也成为历史的必然。以往临床试验的入组人群选择主要是以减少受试人群异质性以及安全性为主要考量因素, 但IPASS试验给予我们一个很好的借鉴：今后的临床试验（尤其是靶向药物治疗）要想获得理想的结果、漂亮的生存曲线, 入组人群的临床因素选择和/或分子标志物的建立可能是必不可少的。这一点在ALK抑制剂Crizotinib临床试验中表现得淋漓尽致^[6]。另外, 如果从这个角度说, 以往Ⅲ 期临床试验未获得阳性结果因而无法批准上市的一些靶向药物, 如果重新界定选择性受试人群, 有可能会获得重生。

IPASS研究中, EGFR野生型患者吉非替尼有效率仅为1.1%, 目前文献对EGFR野生型患者吉非替尼治疗的疗效报道不一, 浮动范围较大（1.1%~23.1%）^{[7, 8, 9, 10]}。一个有待明确的问题是：EGFR-TKIs对EGFR野生型患者的疗效到底如何?要想回答这一问题, 必须首先评价EGFR突变的检测方法。IPASS研究中EGFR突变检测方法是采用扩增阻滞突变系统（ARMS）, 这种检测方法可以检测出29种EGFR突变基因, 几乎包括了所有优势突变基因, 特异度较高, 因此IPASS研究中报道的EGFR野生型患者吉非替尼疗效应该相对更可信。在解读EGFR-TKIs临床试验结果时, EGFR突变基因检测方法的评估是必不可少的, 这也是IPASS研究带给我们的一个重要提示。

综上所述, IPASS研究在肺癌EGFR-TKIs治疗的发展历程中占有一定的地位。温故而知新, IPASS研究带给我们的一些提示在现阶段仍有一定的指导意义。