Douillard JY, Shepherd FA, Hirsh V, et al. Molecular predictors of outcome with Gefitinib and Docetaxel in previously treated non-small-cell lung cancer：Data from the randomized phase Ⅲ INTEREST trial [J]. J Clin Oncol, 2010, 28（5）： 744-752.

1a。

吉非替尼是一种针对表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）酪氨酸激酶的小分子抑制剂（tyrosine kinase inhibitor, TKI）。吉非替尼对比多烯紫杉醇的非劣效性Ⅲ 期随机对照试验（The Iressa NSCLC Trial Evaluating Response and Survival Versus Taxotere, INTEREST）等系列临床研究证实, 在一线化疗失败的晚期非小细胞肺癌 （non-small cell lung cancer, NSCLC） 患者的治疗中, 吉非替尼体现出了良好的耐受性, 并可使患者取得一定生存获益。既往的单臂临床试验结果显示, 表达EGFR蛋白、EGFR高拷贝数及EGFR第19或21外显子出现活化突变的患者更适宜接受吉非替尼治疗。这些生物学标志物的预测或预后作用尚需进一步验证。

基于INTEREST试验设计, 前瞻性地分析EGFR相关的生物学标志物的表达情况, 以探求其与临床获益间的相互关联性。

• 研究条件：选取参与INTEREST临床试验、病理评估量合格的肿瘤组织标本。374例组织标本应用荧光原位杂交（fluorescent in situ hybridization, FISH）法检测EGFR基因拷贝数; 380例组织标本应用免疫组化（immunohistochemistry, IHC）法检测EGFR蛋白表达; 297例和275例组织标本应用直接测序法检测EGFR和KRAS的突变状态。

• 研究方法：非劣效性多中心Ⅲ 期随机对照临床试验。

• 干预措施：试验设计流程图见图1。

图1

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	图1 INTEREST试验设计流程图

将纳入的所有生物学标志物根据检测结果定义为：阳性、阴性或未知三种状态。建立多因素COX回归模型分析生物学标志物的状态与总生存期（overall survival, OS）、无进展生存期（progression-free survival, PFS）及客观有效率（objective response rates, ORRs）间的关联性。

• 评价指标：主要终点指标为两组用药方案OS, 次要终点指标为PFS及ORRs。

EGFR基因拷贝数、蛋白表达状态、酪氨酸激酶区活化突变及KRAS基因突变状态不影响吉非替尼或多烯紫杉醇组患者的总生存期（图2）。接受吉非替尼治疗的EGFR基因突变患者其PFS与ORRs显著优于多烯紫杉醇组; 以其他生物学标志物来划分患者, 吉非替尼与多烯紫杉醇疗效未见显著差别（图3）。

图2

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	图2 不同亚组OS生存曲线（A图 EGFR高拷贝数组; B图 EGFR低拷贝数组; C图 EGFR蛋白表达组; D图 EGFR蛋白非表达组; E图 EGFR突变组; F图 EGFR野生型组; G组 KRAS基因突变组; H组 KRAS基因野生型组）

图3

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	图3 不同亚组PFS生存曲线（A图 EGFR高拷贝数组; B图 EGFR低拷贝数组; C图 EGFR蛋白表达组; D图 EGFR蛋白非表达组; E图 EGFR突变组; F图 EGFR野生型组; G组 KRAS基因突变组; H组 KRAS基因野生型组 ）

从INTEREST试验结果看, 上述各种生物学标志物无法预测吉非替尼或多烯紫杉醇对NSCLC患者总生存率的影响。EGFR基因突变的病人应用吉非替尼治疗, 可获得更长的PFS及更高的ORRs, 从而显著提高生活质量。

以往的单组研究和与安慰剂对照的随机对照研究显示, EGFR蛋白表达、EGFR基因拷贝数增加或EGFR基因第19或21外显子突变与EGFR-TKI客观疗效相关^{[1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8]}。但不清楚化疗是否也与这些标志物相关。INTEREST是一个吉非替尼与多烯紫杉醇头对头对比治疗复治晚期NSCLC的多中心随机对照Ⅲ 期临床试验, 预设的EGFR标志物与吉非替尼或多烯紫杉醇临床疗效的相关性分析可以很好地回答上述问题。样本量足够大, 可提供各种标志物（EGFR基因拷贝数、EGFR蛋白表达、EGFR基因突变和KRAS基因突变）评价的例数在吉非替尼组与多烯紫杉醇组分别为178 vs. 196、183 vs. 197、141 vs. 156和126 vs. 149, 两组的各个标志物分布较均衡。所有标志物的检测结果是在未获知临床结局和随机治疗方案前提下确定的, 然后完成所有的统计学分析。研究方案追加EGFR基因拷贝数增加的患者的总生存期分析为共同主要终点分析。

可能由于后续治疗的影响, EGFR蛋白表达、EGFR基因拷贝数增加、EGFR基因突变和KRAS基因突变似乎不能成为吉非替尼与多烯紫杉醇治疗复治晚期NSCLC患者总生存期的预测因子。但对于次要终点指标PFS和ORRs来说, EGFR基因敏感突变或基因拷贝数增加的患者使用吉非替尼优于多烯紫杉醇; 对于标志物阴性的患者, 吉非替尼与多烯紫杉醇没有显著性差异。推测各临床亚组的患者使用吉非替尼或多烯紫杉醇可获得相似的总生存期, 而EGFR标志物（如基因突变状态等）可能鉴别出哪些患者更能从吉非替尼治疗中最大限度地获得PFS和ORRs优势。这些结论虽然是在复治（二线或三线等治疗）晚期NSCLC患者取得的, 但被后来吉非替尼或含铂双药化疗治疗初治（一线治疗）晚期NSCLC患者的几个多中心随机对照Ⅲ 期临床试验所证实^{[9, 10, 11, 12]}。

尚存在的不足之处：①应针对各标志物在复治情况下设计前瞻性多中心随机对照Ⅲ 期临床试验, 确定各标志物对吉非替尼个体化治疗的价值。②在复治情况下, 哪一个标志物才是吉非替尼个体化治疗最佳的疗效预测因子和预后因子, 尚不明确。

虽然INTEREST研究中生物标志物分析显示, 相对于多烯紫杉醇来说, 吉非替尼更有可能使EGFR基因敏感突变或基因拷贝数增加的复治晚期NSCLC患者获得PFS和ORRs优势, 但目前东西方的研究一致倾向于EGFR基因敏感突变才是真正的疗效预测因子^{[9, 10, 11, 12, 13]}, 当然有待更多的证据来证实。在临床实践中, 不管是初治还是复治晚期NSCLC患者, 常规推荐EGFR基因敏感突变作为EGFR-TKI的疗效预测因子。尽管包括EGFR基因突变在内的生物标志物不能预测复治晚期NSCLC患者接受吉非替尼治疗的总生存期, 但考虑到EGFR基因敏感突变患者可获得PFS和ORRs优势, 我们鼓励复治患者治疗前做EGFR基因检测, 推荐EGFR基因敏感突变患者接受EGFR-TKI治疗, 使患者获得较佳的客观疗效、症状缓解、生活质量和PFS, 提高患者治疗的依从性, 取得满意的效价比, 实现真正的个体化治疗。