引用本文
沈红, 蔡健康, 沈立, 崔进, 王虹. 晚期非小细胞肺癌β-微管蛋白Ⅲ表达与抗微管药敏感性Meta分析.循证医学,2011,11(2): 102-106
SHEN Hong, CAI Jian-kang, SHEN Li, CUI Jin, WANG Hong. A Meta Analysis of β-Tubulin Ⅲ and Chemosensitivity to Anti-Microtubule Agents in Patients with Advanced Non-Small Cell Lung Cancer. Journal of Evidence-based Medicine,2011, 11(2): 102-106  
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晚期非小细胞肺癌β-微管蛋白Ⅲ表达与抗微管药敏感性Meta分析
沈红1, 蔡健康1, 沈立1, 崔进1, 王虹2
1. 南京医科大学第二附属医院呼吸内科, 南京210011
2. 江苏省人民医院呼吸内科, 南京 210029
王 虹,Tel：025-83737024; E-mail：wanghong0601@yahoo.cn

作者简介: 沈 红（1974-）,女,江苏如皋人,主治医师,在读博士研究生,主要研究方向为肺癌的基础与临床。

摘要

目的 探讨晚期非小细胞肺癌患者β-微管蛋白Ⅲ表达与抗微管化疗药敏感性的关系。方法 应用Meta分析对晚期非小细胞肺癌患者β-微管蛋白Ⅲ表达与抗微管类化疗药有效性的文献进行综合定量评价。结果 入选5篇英文和3篇中文文献,共457例。在紫杉类治疗患者中,β-微管蛋白Ⅲ低表达和高表达分别为112例和101例,有效率分别为50.9%和18.8%,合并优势比为4.75,95%可信区间2.53~8.92, P<0.000 01。在长春瑞滨组,β-微管蛋白Ⅲ低表达和高表达分别为89例和102例,有效率39.3%和26.5%。合并优势比为1.75,95%可信区间0.95~3.22, P=0.07。随机给予紫杉类或长春瑞滨治疗的文献中,β-微管蛋白Ⅲ低表达和高表达分别22例和31例, 有效率分别为54.5%和29%,优势比为2.93,95%可信区间0.94~9.20, P=0.06。结论 紫杉类化疗药在β-微管蛋白Ⅲ高表达的晚期非小细胞肺癌患者中敏感性显著下降,这有助于个体化疗方案的制定。

关键词: 非小细胞肺癌; β-微管蛋白Ⅲ; 紫杉类; 长春瑞滨; Meta分析
中图分类号:R734.2 文献标识码:A 文章编号:1671-5144（2011）02-0102-05
A Meta Analysis of β-Tubulin Ⅲ and Chemosensitivity to Anti-Microtubule Agents in Patients with Advanced Non-Small Cell Lung Cancer
SHEN Hong1, CAI Jian-kang1, SHEN Li1, CUI Jin1, WANG Hong2
1. Department of Respiratory Diseases, The Second Affiliated Hospital of Nanjing Medical University, Nanjing 210011, China
2. Department of Respiratory Diseases, Jiangsu Province Hospital, Nanjing 210029, China
Abstract

Objective The aim of this study is to determine the relationship between expression of β-tubulin Ⅲ and chemosensitivity to anti-microtubule agents in patients with advanced non-small cell lung cancer （NSCLC）.Methods The method of meta-analysis was applied to analyze the data reported in relevant literatures.Results Five English and three Chinese settings with 457 patients were selected. In the subgroup receiving Taxane, the numbers of patients with low-expression were 112, and the response rate was 50.9%. Patients with high expression were 101, and the response rate was 18.8%. The combined odds ratio（OR） was 4.75, with 95% confidence interval of 2.53~8.92, P<0.000 01. In the subgroup receiving vinorelbine, the numbers of low-expression were 89, and the response rate was 39.3%. Patients with high expression were 102, and the response rate was 26.5%. The combined OR was 1.75 with 95% confidence interval of 0.95~3.22, P=0.07. In the subgroup randomly receiving taxane or vinorelbine, the numbers of low-expression were 22, the response rate was 54.5%. Patients with high expression were 31, and the response rate was 29%. The OR was 2.93 with 95% confidence interval of 0.94~9.20, P=0.06.Conclusion A high level of β-tubulinⅢis associated with resistance to anti-microtubule agents especially taxane in advanced NSCLC patients, This finding can provide information critical to personalized chemotherapy.

Key words : non-small cell lung cancer; #cod#x003b2;-tubulin #cod#x02162;; Taxane; Vinorelbine; meta-analysis

肺癌是各种恶性肿瘤死亡的首要死因, 非小细胞癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）约占所有肺癌的80%, 25%~30%患者确诊时处于局部晚期, 40%~50%肿瘤已经转移, 无法手术, 5年生存率约15%。化疗是提高进展期NSCLC生存期的主要手段。以铂类为基础的第三代药物的化疗是治疗晚期NSCLC的标准一线方案。抗微管药物紫杉类（紫杉醇、多烯紫杉醇）、长春碱类（长春瑞滨）是应用最广泛的抗癌药, 化疗有效率仅为30%~40%。药物耐药是关键, 这与肿瘤组织基因表达密切相关。基础研究证实NSCLC细胞系中存在β -微管蛋白Ⅲ （class Ⅲ beta tubulin, β -tubulinⅢ ）高表达, 诱导抗微管类化疗药耐药, 抑制其表达可恢复或改善药物敏感性[1, 2, 3]。一些文献报道β -tubulinⅢ 高表达患者对紫杉类、长春瑞滨反应性差, 而低表达患者疗效较好, 可作为紫杉醇疗效的预测因子[4, 5, 6]。另一些报道β -tubulinⅢ 表达水平不影响化疗反应及预后[7]。本文运用Meta分析方法对以往相关的研究进行综合定量分析, 以期探讨β -tubulinⅢ 表达与抗微管药敏感性的关系, 并探讨其能否作为个体化治疗的预测指标。

1 资料和方法
1.1 文献检索

以“ （beta tubulin or tubulin）AND （non small cell lung cancer OR lung cancer OR lung neoplasms）” 检索PubMed（1966年至2010年6月）、西文医学期刊文献数据库（FMJS, 1995年至2010年6月）、万方医学英文网（1998年至2010年6月）等外文数据库和Cochrane Library （2010年第2期）; 以“ （非小细胞肺癌）AND （beta tubulin OR tubulin）” 检索中国期刊全文数据库（CNKI）（1994年至2010年6月）、万方医学中文网（1998年至2010年6月）。检索语种为英文和中文。

1.2 纳入标准

1.2.1 文献纳入标准

1.2.1.1 研究对象 （1）原发性NSCLC患者; （2）有病理诊断, Ⅲ ~Ⅳ 期; （3）均报道抗微管化疗药物有效率; （4）对于同一作者的多次报道, 采用最新最完整的文献; （5）在体临床研究; （6）检测β -tubulinⅢ 表达。本研究纳入的文献均为全文, 限于已公开发表的文献, 所有的数据均从原文获得。

1.2.1.2 干预措施 行抗微管类化疗药至少2个疗程。

1.2.1.3 测量指标 总有效率。疗效根据WHO实体瘤判断标准分为：完全缓解（complete response, CR）、部分缓解（partial response, PR）、稳定（stable disease, SD）和进展（progressive disease, PD）。总有效率（response rate, RR）等于完全缓解率加部分缓解率（CR+PR）。

1.2.2 文献剔除标准

（1）动物研究或肺癌细胞系的研究; （2）非原发性肺癌的研究如转移癌、复发癌及原发部位不明的肿瘤; （3）体外实验所得的药物敏感性; （4）辅助化疗或新辅助化疗早期NSCLC的研究; （5）无临床疗效的评价; （6）摘要或综述。

1.3 数据提取和质量评估

所有数据由两个研究者通过标准的数据表格形式独立提取。如遇到分歧, 请教相关专家解决。从每篇临床试验文献中提取以下数据：第一作者、文献出处、平均年龄、病例数、病理分型、β -tubulinⅢ 检测的方法、临床分期、化疗方案、有效率、进展率、疾病无进展生存期（progression free survival, PFS）及总生存期（overall survival, OS）。由于纳入文献均为回顾性研究, 无随机和盲法要求, 纳入文献的质量仅评估资料完整性。

1.4 统计学方法

本研究纳入文献测量指标均为计数资料, 采用合并优势比（odds ratio, OR）和95%可信区间作为疗效分析统计量, 对异质性检验采用Q统计量法。异质性检验定义双侧P< 0.1为异质性。如果各研究结果间具有较好的同质性, 采用固定效应模型分析; 反之应用随机效应模型分析。用漏斗图来分析发表性偏倚。以上统计处理采用Cochrane协作网提供的RevMan4.2.10软件进行分析。

2 结 果
2.1 入选文献的特征及质量评估

根据文献纳入标准和剔除标准, 最后有5篇英文和3篇中文文献纳入, 共457例患者。Rosell的研究为三臂随机试验, 两次提取数据[5]。各文献的特征见表1。

表1 纳入Meta分析的各研究的基本特征
2.2 总有效率

在紫杉类治疗患者中, β -tubulinⅢ 低表达者112例, 57例有效, 有效率50.9%; β -tubulinⅢ 高表达者101例, 19例有效, 有效率18.8%, 异质性检验显示χ 2=3.88, P=0.42, 采用固定效应模型分析, 合并OR值为4.75, 95%可信区间2.53~8.92, P< 0.000 01。在长春瑞滨组, β -tubulinⅢ 低表达者89例, 35例有效, 有效率39.3%; β -tubulinⅢ 高表达者102例, 27例有效, 有效率26.5%。异质性检验显示χ 2=2.34, P=0.31, 采用固定效应模型, 合并OR值为1.75, 95%可信区间0.95~3.22, P=0.07。随机给予紫杉类或长春瑞滨的一篇报道中, β -tubulinⅢ 低表达者22例, 12例有效, 有效率54.5%; β -tubulinⅢ 高表达者31例, 9例有效, 有效率29%, OR值为2.93, 95%可信区间0.94~9.20, P=0.06。图1表明β -tubulinⅢ 低表达组紫杉醇、多烯紫杉醇化疗有效率明显高于高表达组, 而在长春瑞滨和随机盲法给予长春瑞滨或紫杉类抗微管类化疗药中无此差别。

图1 晚期NSCLC患者β -tubulinⅢ 表达与抗微管类化疗有效率的分析

2.3 发表性偏倚

用统计软件RevMan 4.2.10 绘制漏斗图（图2）, 各研究均位于95%可信区间内, 显示无明显发表偏倚。

图2 晚期NSCLC患者β -tubulinⅢ 表达与抗微管药物耐药分析漏斗图

3 讨 论

本研究显示β -tubulinⅢ 低表达的晚期NSCLC患者对紫杉类化疗药疗效显著, 而β -tubulinⅢ 高表达的患者疗效明显降低。也许由于有效率的不同, 研究发现行铂类/紫杉醇化疗的β -tubulinⅢ 阴性NSCLC患者平均OS明显长于阳性的患者, 相反β -tubulinⅢ 高表达患者的PFS、OS明显缩短, 进展率明显增高, 生存期缩短[4, 8, 12]。同时, 不同研究也发现β -tubulinⅢ 表达差异对吉西他滨没有预测作用[4, 13]。β -tubulinⅢ 可以作为晚期NSCLC紫杉类药物敏感性的生物标志物。

在目前的研究中, β -tubulinⅢ 表达水平与长春碱类药物疗效关系不一致。尽管在预后方面, β -tubulinⅢ 低表达患者PFS、OS明显延长, 高表达者PFS、OS缩短[5, 6], 但通过对有效率的Meta分析发现, 晚期NSCLC患者β -tubulinⅢ 的表达水平对长春瑞滨化疗有效率没有显著影响。在早期NSCLC中, Seve等[14]分析265例NSCLC术后患者发现, 高表达的观察患者和长春瑞滨/顺铂辅助化疗患者比较, 后者明显改善了无复发生存期（recurrence free survival, RFS）和OS; 而低表达的观察患者和辅助化疗患者在RFS和OS上均无差异。提示较高表达β -tubulinⅢ 者更能从长春瑞滨的化疗中受益。导致这些不一致的原因还不清楚, 可能与肿瘤分期有关, 也可能是β -tubulinⅢ 的表达对长春瑞滨的预测作用不如紫杉类。

微管是由 β -tubulin二聚体（含α 和β 微管蛋白）和微管相关蛋白组成的复合体, 是构成细胞骨架的主要成分, 担任维持细胞形态、传递信息, 有丝分裂等的重要功能[1]。β -tubulinⅢ 既与药物敏感性相关, 还能判断预后。β -tubulinⅢ 不是错配切除修复酶1而是早期NSCLC预后的标志[15, 16]。β -tubulinⅢ 高表达提示肿瘤的进展性[14]。抗微管类药物作用相似, 通过与微管蛋白结合, 打断微管的动态平衡, 抑制细胞分裂。紫杉类促进微管蛋白聚合, 防止解聚, 阻止微管动态重组过程, 使细胞增殖阻滞于G2/M期, 引起细胞死亡。长春碱类化疗药主要与β 微管蛋白β 亚基结合, 阻断微管二聚体聚合, 破坏有丝分裂, 导致肿瘤细胞凋亡。

耐药是抗微管药治疗失败的主要原因, 除了多药耐药基因表达外, β 微管蛋白同型表达的改变是近来研究热点所在。Kamath等发现通过四环素诱导β -tubulinⅢ 表达, 紫杉醇抑制过表达β -tubulinⅢ 细胞动态不稳定性明显降低, 提示β -tubulinⅢ 过表达可能通过降低紫杉醇抑制微管蛋白解聚的效应而诱导紫杉醇耐药[17]。β -tubulinⅢ 过表达导致抗微管类药耐药机制可能是：（1）β -tubulinⅢ 表达改变或肿瘤细胞微管不同的内源性特性影响药物与β -tubulinⅢ 二聚体的结合, 结合敏感性下降[1]。（2）β -tubulinⅢ 高表达降低微管的聚合速度[18], 可抵消紫杉醇药物导致的聚合作用。（3）微管蛋白改变还增强微管稳定性, 导致长春碱类药物耐药[19]。

综上所述, 众多研究表明β -tubulinⅢ 是一个有价值的生物标志物。它的异常表达能预测紫杉类化疗敏感性, 在个体化疗方案制定中起重要作用。本文已尽可能收集到所有这方面的研究资料, 但是总的病例数还是偏少, 存在语言偏倚, 需要大样本临床研究或前瞻性研究来进一步证实和完善本研究结果。

The authors have declared that no competing interests exist.

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