引用本文
胡鸿保, 杨拯, 张晓, 陈兵. 苯磺酸氨氯地平治疗国人轻中度原发性高血压疗效和安全性的系统评价.循证医学,2011,11(2): 107-111
HU Hong-bao, YANG Zheng, ZHANG Xiao, CHEN Bing. Efficacy and Safety of Amlodipine Besylate Tablet for Mild to Moderate Essential Hypertension in China： A Systematic Review. Journal of Evidence-based Medicine,2011, 11(2): 107-111  
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苯磺酸氨氯地平治疗国人轻中度原发性高血压疗效和安全性的系统评价
胡鸿保a, 杨拯b, 张晓b, 陈兵c
成都医学院 a. 临床医学院, 成都 610081
成都医学院 b. 实验技术教研室, 成都 610081
成都医学院 c. 基础医学院, 成都 610081
杨 拯,Tel：028-68289174; E-mail：yz3191021@yahoo.com.cn

作者简介： 胡鸿保（1988-）,男,四川资阳人,2007级临床医学本科在读学士,主要从事高血压的治疗研究。

摘要

目的 评价苯磺酸氨氯地平治疗国人轻中度原发性高血压的临床疗效和安全性。方法 按纳入标准,检索PubMed（1999年至2010年8月）,西文生物医学期刊文献服务系统（1999年至2010年8月）,中国期刊全文数据库（1999年至2010年8月）,维普数据库（1999年至2010年8月）,中国生物医学文献数据库（1999年至2010年8月）。全面搜集有关苯磺酸氨氯地平治疗原发性高血压的随机对照试验,并对文献进行筛选,提取资料并进行质量评价,采用RevMan4.2.8软件进行数据分析。结果 共检索到文献81篇,经排查后,符合纳入标准并进入系统评价的文献共5篇,均为低质量随机对照试验。Meta分析结果显示苯磺酸氨氯地平与硝苯地平比较,平均收缩压变化结果：加权均数差为-3.99,95%可信区间为-6.67~-1.31,两组差异有统计学意义（ P=0.004）;平均舒张压变化结果：加权均数差为-3.94,95%可信区间为-5.72~-2.17,两组差异有统计学意义（ P<0.000 1）;总有效率结果：加权均数差为1.77,95%可信区间为0.79~3.97,两组差异无统计学意义（ P=0.16）;不良反应发生率结果：加权均数差为0.37,95%可信区间为0.19~0.73,两组差异有统计学意义（ P=0.004）。结论 苯磺酸氨氯地平能有效降低收缩压和舒张压,不良反应较少。但由于纳入研究存在语言偏倚、选择性偏倚和测量偏倚,势必影响结果的论证强度,期待更多高质量的随机双盲试验提供更有效的证据。

关键词: 苯磺酸氨氯地平; 原发性高血压; 硝苯地平; 疗效; 系统评价
中图分类号:R544.105 文献标识码:A 文章编号:1671-5144（2011）02-0107-05
Efficacy and Safety of Amlodipine Besylate Tablet for Mild to Moderate Essential Hypertension in China： A Systematic Review
HU Hong-baoa, YANG Zhengb, ZHANG Xiaob, CHEN Bingc
a. College of Clinical Medicine, Chengdu Medical College, Chengdu 610081, China
b. Department of Experimental Technology, Chengdu Medical College, Chengdu 610081, China
c. College of Preclinical Medicine, Chengdu Medical College, Chengdu 610081, China
Abstract

Objective To assess the efficacy and safety of Amlodipine Besylate tablet for essential hypertension.Methods We searched MEDLINE （1999 to 2010.8）, EMCC（1999 to 2010.8）, CNKI（1999 to 2010.8）, VIP（1999 to 2010.8） and CBM（1999 to 2010.8）. Randomized controlled trials（RCT） about Amlodipine Besylate tablet for essential hypertension will be included. The quality of each trial was assessed according to the Cochrane reviewers handbook 4.2.8 statistical software（RevMan 4.2.8） provided by the Cochrane colaboration was applied.Results 81 related articles were identified, but only 5 with patients who were eligible and were included in the systematic review. All articles were of low quality. Meta-analyses showed that Amlodipine Besylate tablet compared with Nifedipine for average SBP, WMD= -3.99, 95%CI -6.67~-1.31, P=0.004; for average DBP, WMD=-3.94, 95%CI -5.72~-2.17, P<0.000 1; for total effective rate, WMD=1.77, 95%CI 0.79~3.97, P=0.16; for total adverse events, WMD=0.37, 95%CI 0.19~0.73, P=0.004.Conclusion Amlodipine Besylate tablet may decrease systolic and diastolic blood pressure. Moreover, Amlodipine Besylate tablet has fewer adverse effects and less economy load. Due to a high risk of language bias, selection bias and detection bias in the included studies, the evidence is insufficient to determine the effect of Amlodipine Besylate tablet. Further largescale trials are required to define the role of Amlodipine Besylate tablet in the treatment of essential hypertension.

Key words : Amlodipine Besylate tablet; essential hypertension; Nifedipine; curative effect; systematic review

高血压病在全球有较高的发生率, 也是心血管事件发生率和病死率的重要危险因素[1]。据国家健康和营养调查组的数据和世界卫生组织的报告, 全球仅有少于30%的高血压患者控制血压达到世界公认的降压标准[2]。近年来, 有关高血压治疗方面的研究大量涌现, 其中钙离子拮抗剂在控制患者血压、保护心脑肾等靶器官功能方面起了很大作用。苯磺酸氨氯地平（Amlodipine Besylate）作为一种新型钙离子拮抗剂, 能阻滞心肌和血管平滑肌细胞钙离子内流, 具有舒张血管平滑肌、扩张外周小动脉、降低外周阻力及扩张冠状动脉的作用。临床主要用于高血压的治疗。本文就苯磺酸氨氯地平在原发性高血压方面的临床随机对照试验（randomized controlled trial, RCT）进行系统评价。

1 资料与方法
1.1 纳入和排除标准

1.1.1 观察对象

①纳入研究对象符合《中国高血压防治指南》（1999年版）或WHO高血压指南诊断标准[3, 4], 即：收缩压≥ 140 mmHg和/或舒张压≥ 90 mmHg。②入选患者经询问病史、体格检查及实验室检查, 排除继发性高血压及其他器质性心脏病、肝肾功能不全等疾病, 并且无二氢吡啶类钙拮抗剂禁忌证。

1.1.2 研究类型

随机对照试验纳入评价, 排除联合用药的随机对照试验。

1.1.3 干预措施

苯磺酸氨氯地平片和硝苯地平缓释片比较。

1.2 测量指标

①平均血压（收缩压和舒张压）：均采用试验结束后所测量到的平均血压, 且用均数± 标准差来表示; ②总的有效例数：包括显效例数和有效例数; ③总的不良事件。

1.3 文献检索

参照Cochrane协作网工作手册4.2的要求, 对不同数据库制定不同的具体检索策略[5]。检索的数据库有：PubMed（1999年至2010年8月）、EMCC（1999年至2010年8月）、中国期刊全文数据库（1999年至2010年8月）、维普数据库（1999年至2010年8月）、中国生物医学文献数据库（1999年至2010年8月）。中文检索词为：“ 苯磺酸氨氯地平” 、“ 硝苯地平” 、“ 高血压” 。英文检索词为：“ amlodipine besylate” 、“ nifedipine” 、“ hypertension” 等。语种限制为中文或英语。

1.4 资料的提取

文献资料采用统一表格收集。提取资料项目包括篇名, 作者, 方法学, 随机分配的病例数, 人口学特征, 干预和对照措施的种类、剂量、疗程和终点指标。所有的数据资料均输入系统评价管理软件（RevMan4.2.8）, 以进行研究结果的分析和报告。资料提取和输入由两位评价者独立完成, 遇不同意见时通过讨论解决; 仍不能解决的, 由评价组协商。

1.5 文献质量评价

由两位研究者分别对纳入的各项临床试验的随机化方法、盲法和随访情况进行评价, 对存在分歧的项目经讨论或咨询第三位研究者的意见达成一致。评分标准采用Jadad等[6]制定的量表进行评价, 记分为1~5分, 1或2分为低质量研究, 3~5分为高质量研究。

1.6 统计分析

由两位评价员独立输入数据, 采用Cochrane协作网提供的专用软件RevMan4.2.8进行Meta分析。异质性采用χ 2检验, 检验水准α =0.1; 用I2评估异质性大小, I2 < 25% 时则异质性较小, 25% < I2 < 50%则为中等度异质性, I2 > 50% 则研究结果间存在高度异质性[7]。对于计数资料合并结果以优势比（odds ratio, OR）表示, 计量资料合并结果以合并值加权均数差（weighted mean difference, WMD）表示, 结果用95%可信区间（confidence interval, CI） 表示。若研究间无异质性, 则采用固定效应模型进行合并分析; 若研究间存在异质性, 先通过敏感性分析对异质性的原因进行分析处理, 剔除不满足要求的文献, 使之达到同质后使用固定效应模型, 若处理后无法解决异质性, 则采用随机效应模型。根据入选研究的数量决定是否采用漏斗图分析可能的发表偏倚。

2 结 果
2.1 文献检索结果

按上述检索策略与资料提取方法, 共检索到相关文献81篇, 经排查后, 符合纳入标准并进入系统评价的文献共5篇, 见表1, 均为低质量RCT, 试验组均为苯磺酸氨氯地平片, 以硝苯地平缓释片作对照, 5项研究的平均疗程为25.6周。各纳入研究的组间基线情况差异无统计学意义。

表1 纳入研究的特征
2.2 Meta分析结果

2.2.1 平均收缩压

4项研究报告了苯磺酸氨氯地平和硝苯地平治疗原发性高血压的动态收缩压平均变化（总例数309）[8, 9, 10, 11]。各研究异质性较大（Chi=39.31, P< 0.000 01, I2 =92.4%）, 对各研究进行敏感性分析, 排除WMD过大的研究后[11], 对余下的3项研究进行合并分析（总例数204）, 发现余下各研究异质性较小（Chi=0.85, P=0.65, I2 =0%）, 故采用固定效应模型分析。结果显示, 两组差异有统计学意义（WMD=-3.99, 95%CI -6.67~-1.31, P=0.004）, 表明苯磺酸氨氯地平在控制原发性高血压的收缩压方面较硝苯地平有效, 见图1。

2.2.2 平均舒张压

4项研究报告了苯磺酸氨氯地平和硝苯地平治疗原发性高血压的动态舒张压平均变化（总例数309）[8, 9, 10, 11]。发现各研究异质性较大（Chi=7.25, P=0.06, I2 =58.6%）, 经敏感性分析后无法解决异质性。这种差异可能是由于治疗剂量、剂型及治疗时间等的差异造成的。为纠正部分异质性, 提高检验效能, 采用随机效应模型分析。结果显示两组差异有统计学意义（WMD = -3.94, 95%CI - 5.72 ~ -2.17, P < 0.000 1）, 表明苯磺酸氨氯地平在降低动态舒张压的疗效较硝苯地平高, 见图2。

图1 苯磺酸氨氯地平治疗原发性高血压的动态收缩压的Meta分析

图2 苯磺酸氨氯地平治疗原发性高血压的动态舒张压的Meta分析

2.2.3 总有效率

2项研究报告了苯磺酸氨氯地平和硝苯地平治疗原发性高血压的有效例数（总例数232）[10, 12]。因各研究异质性较小（Chi=0.01, P=0.94, I2=0%）, 采用固定效应模型分析。结果显示, 两组差异无统计学意义（WMD=1.77, 95%CI 0.79~3.97, P=0.16）, 见图3。

图3 苯磺酸氨氯地平治疗原发性高血压有效率的Meta分析

2.3 不良反应

3项研究报告了苯磺酸氨氯地平和硝苯地平治疗原发性高血压的不良反应的例数（总例数357）[10, 11, 12]。因各研究异质性较小（Chi=0.90, P=0.64, I2 =0%）, 采用固定效应模型分析。结果显示, 两组差异有统计学意义（WMD=0.37, 95%CI 0.19~0.73, P=0.004）, 表明苯磺酸氨氯地平在治疗原发性高血压时不良反应的发生率较硝苯地平低, 见图4。

图4 苯磺酸氨氯地平治疗原发性高血压不良反应的Meta分析

2.4 发表偏倚分析

对平均收缩压、总有效率、不良反应三个指标用漏斗图分析（见图5）, 发现文献均在95%CI线之内, 基本上呈倒漏斗状, 提示发表偏倚较小。

图5 分析发表偏倚的漏斗图

3 讨 论

高血压病治疗的主要目的是最大限度地降低心血管事件发生和死亡的总体危险, 其治疗获益主要来自血压本身的降低。优秀的临床试验结果证实几种降血压药物, 包括血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ 受体拮抗剂、β 受体阻滞剂、钙离子拮抗剂、噻嗪类利尿剂均能减少高血压并发症。苯磺酸氨氯地平是一种独特的具有高度血管选择性的长效二氢吡啶类钙离子拮抗剂, 能阻滞心肌和血管平滑肌细胞外钙离子经细胞膜的钙离子通道（慢通道）进入细胞。口服吸收良好, 且不受摄入食物的影响, 给药后6~12小时血药浓度达至高峰, 绝对生物利用度约为64%~80%, 表观分布容积约21 L/kg, 终末消除半衰期约为35~50小时, 每日1次, 连续给药7~8天后血药浓度达至稳态, 通过肝脏代谢为无活性的代谢物, 以l0%的原药和60%的代谢物由尿液排出, 血浆蛋白结合率约为97.5%。直接舒张血管平滑肌, 扩张外周小动脉, 扩张冠状动脉, 使外周阻力（后负荷）降低, 有效控制高血压, 改善血管功能[13]。本系统评价结果表明, 苯磺酸氨氯地平与硝苯地平治疗原发性高血压具有相似降压疗效, 但在收缩压和舒张压控制方面苯磺酸氨氯地平明显优于硝苯地平。苯磺酸氨氯地平与硝苯地平治疗原发性高血压安全性差异有统计学意义, 前者明显优于后者。两组治疗原发性高血压的主要不良反应有头痛、头晕、心悸、面红和踝部水肿。但试验组均能耐受, 而对照组存在因不能耐受而退出或换药[9]。

本研究的局限性在于：①本系统评价所纳入的5篇文献均为低质量的中文文献, 其中4篇文献评分为2分, 1篇文献为1分, 且仅1篇文献提及是否采用盲法。因此可能存在语言偏倚、选择性偏倚、实施偏倚和测量性偏倚。②纳入试验随访时间较短, 观察指标均采用中间指标（血压）, 无临床相关的长期随访结局指标（如心血管事件的发生率、病死率、全因病死率）, 无法判断整体疗效。③纳入研究的样本量较小, 5个试验共纳入439例患者。因此研究人群的代表性较差, 使系统评价的推广性受到限制。

综上所述, 苯磺酸氨氯地平能有效降低收缩压和舒张压, 不良反应较少。但由于纳入研究存在语言偏倚、选择性偏倚和测量偏倚的可能性, 势必影响结果的论证强度, 期待更多高质量的随机双盲试验提供有力的证据。

The authors have declared that no competing interests exist.

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