患儿, 女性, 10岁, 因“ 双下肢疼痛2个月, 反复发热1个月” 于2007-12-04入院。

患儿2个月前无明显诱因出现左小腿疼痛, 逐渐进展为双小腿及大腿疼痛, 表面无红肿, 无皮疹。1个月后出现反复高热, 体温38.5℃~39.6℃, 高热时双下肢疼痛加剧, 尤以左膝关节为甚, 不能行走及站立。2007-11-18外院诊治, 脊柱及双下肢X线片未见异常, 膝关节超声检查正常。骨髓涂片及骨髓活检示骨髓坏死。血铁蛋白、乳酸盐脱氢酶（lactate dehydrogenase, LDH）明显升高, 血培养吲哚金黄杆菌（+）。给予头孢哌酮钠舒巴坦钠、甲硝唑抗感染治疗10天, 体温仍不退, 2007-11-29予甲基强的松龙[10 mg/（kg· d）]治疗, 第二天热退, 双下肢疼痛减轻。疑诊恶性血液系统肿瘤, 应家属要求转我院诊治。

入院体查：T 36℃, P 102次/分, R 22次/分, BP 112/56 mmHg。轻度贫血貌, 全身皮肤黏膜无黄染及皮疹, 无焦痂, 无出血征。浅表淋巴结未及肿大。心肺腹检查无异常, 双侧膝关节触疼, 左侧为甚。四肢无畸形, 关节无红肿, 无活动障碍, 神经系统检查无异常。

辅助检查： （1）血常规示WBC 2.23 × 10⁹ ~11.78× 10⁹/L, HGB 68~99 g/L, PLT 90× 10⁹~196× 10⁹/L; （2）血CRP 117 mg/L, ESR 64 mm/h, 铁蛋白 > 1 500 ng/L, LDH 454 U/L; （3）骨髓培养：沃氏葡萄球菌（+）, 细菌β -内酰胺酶（+）, 无真菌生长; （4）ANA、ENA、ds-DNA无异常; （5）血 AFP、CEA、NSE值正常, 24小时尿VMA正常; （6）血红蛋白电泳分析未见异常血红蛋白带; （7）反复多部位（双侧髂前上棘、髂后上棘、胸骨）骨髓涂片、骨髓活检：大部分骨髓坏死, 幼稚细胞7%~9%, 外周血幼稚细胞1%~4%（图1）; 流式细胞仪免疫表型分析提示异常前B细胞9%; （8）全腹部CT增强扫描无异常。（9）PET/CT检查：全身多发、外周骨髓葡萄糖代谢不均匀增高或减低; 肝门区多发局灶性葡萄糖代谢增高, 脾脏、肝门区淋巴结广泛浸润可能性大, 见图2~图4。考虑血液、淋巴系统恶性病变并骨髓、脾脏、肝门区淋巴结广泛浸润可能性大。

图1

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	图1 胸骨、髂骨骨髓像

图2

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	图2 全身FDG-PET/CT影像图

图3

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	图3 肝脏FDG-PET/CT影像图

图4

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	图4 脾脏 FDG-PET/CT影像

治疗经过：根椐外院血培养报告及我院骨髓培养报告, 予盐酸万古霉素、亚胺培南西司他丁钠、复方磺胺甲唑片抗菌治疗, 第3天体温渐退至正常, 继续抗菌治疗2周后停用抗菌素, 后又反复发热, 再加用盐酸万古霉素、亚胺培南西司他丁钠治疗, 体温不退, 双膝关节疼痛难忍。加用泼尼松治疗, 关节疼痛好转, 体温渐退, 4天后体温正常。

林愈灯（儿童血液肿瘤科副主任医师）：汇报病例特点（略）。根据现有诊断指南, 虽然高度疑诊血液系统恶性肿瘤性疾病, 但不能明确诊断。本次讨论的主要内容为患儿骨髓坏死的病因诊断。首先请流式细胞仪室周茂华主任介绍免疫分型特点。

周茂华（流式细胞仪主任技师）：多次骨髓标本提示骨髓坏死, 不能进行免疫学标志检测, 其中有一次胸骨骨髓部分坏死, 流式细胞仪的分析结果示：异常细胞群CD19、CD14、CD22、CD20、TdT、CD79a、DR均阳性, CD34弱阳性, 细胞的比例不高, 仅为9%, 从这些标志来看, 支持这群细胞是肿瘤性的B细胞, 前B细胞型。

吴一龙（肿瘤学教授）：流式细胞仪能用于检测实体瘤中的异常细胞吗?

周茂华：目前还存在很大难度。

吴一龙：是不是因为在血液肿瘤中有很多可用的抗体, 而实体瘤没有。

周茂华：是的。其实血液肿瘤中用的这些单抗并不是肿瘤细胞特异的, 那么如何区分肿瘤细胞和正常细胞呢?我们就是分析这些分子在一些细胞的异常表达：该表达的丢了, 不该同时表达的表达了。

周泽健（肿瘤介入科主任医师）：如果找到实体瘤特异性抗体, 那么在外周血中标记出来是不是也有可能?

周茂华：理论上可能, 但是实体瘤成熟的抗体不多, 血液中的肿瘤细胞又很少, 这就要求较高的技术。外周血中实体瘤细胞的比例可能只有万分之几, 这么低的阳性率就要非常特异的抗体, 就像检测白血病微小残瘤病一样, 利用特异的抗体, 综合分析就能得以检测。

周清（肺部肿瘤内科副主任医师）：既然白血病微小残瘤可以, 那么有没有尝试在实体瘤病例中发现一些少见的标志呢?如果我有一种很特异的抗体, 那么也就可以当做微小残瘤来检测。

杨衿记（肺部肿瘤内科主任医师）：我对这个问题很感兴趣, 我们碰到过的一些病人, CEA很高, 但是CT、PET-CT都没有发现肿瘤, 那么能不能用抗CEA的抗体来标志发现肿瘤细胞?

周茂华：这需要一个前提, 就是你的单抗非常特异, 对CEA来说, 目前还没有用于流式细胞仪标志检测抗体。

杜欣（血液内科主任医师）：实体瘤通过外周血检测癌细胞的文献报道, 目前能查到的只有乳腺癌。

吴一龙：乳腺癌循环肿瘤细胞用的技术不是流式细胞仪的技术。今天你给我们上了一节很好的流式细胞仪的课程, 我希望能在实体瘤方面有新的开发。

陈晓明（肿瘤介入科主任医师）：这些异常的细胞占9%是不是很低?

周茂华：9%对流式细胞仪检测来说是灵敏的, 但对诊断白血病还不够。

李伟雄（放疗科主任医师）：骨髓坏死是什么意思?

黄志新（血液细胞形态学副主任技师）：外周血见有核红细胞和中、晚幼粒细胞, 支持骨髓坏死象。患者多次骨髓涂片结果均为骨髓坏死象。第三次骨髓检查开始, 骨髓与外周血均发现幼稚细胞, 1%~9%不等, 但幼稚细胞比例还没有达到白血病的诊断水平。2006年以来我院共诊断15例骨髓坏死, 其中儿童8例, 4例是神经母细胞瘤骨髓浸润引起骨髓坏死, 4例是白血病引起骨髓坏死, 证明儿童患者骨髓坏死的原发病均是肿瘤性的, 无论是低度浸润还是高度浸润的肿瘤细胞, 只要是多项检查技术认定, 结合临床症状, 均不能排除其肿瘤倾向。

吴一龙：“ 只要是多项检查技术认定, 结合临床症状, 均不能排除其肿瘤倾向” , 如何理解?

杜欣：应该是结合细胞形态学、免疫表型分析、相关基因等多项检查技术确认共同表达一个标志, 可以考虑肿瘤性诊断。

吴一龙：你刚才提到一个循证医学的问题, 单纯从你所讲的, 能不能说我们的循证医学的证据是很高级别的呢?你讲“ 我院15例骨髓坏死, 其中儿童8例, 4例神经母细胞瘤, 4例白血病, 证明儿童骨髓坏死均是肿瘤性的” , 这样一个结论是欠妥的, 为什么?这里面存在病例选择的偏差问题, 在我们医院送检的病例中以血液病为主, 送来检查的骨髓可能都是血液病。如果另一家单位的病例是以感染性疾病为主的, 可能送检的骨髓坏死标本都是因为感染引起的, 在这样的条件下我们不能下这样的结论。病例分析时, 少数病例得出结论就不能下“ 均是肿瘤性” 的结论。因此, 应该是“ 多项检查技术认定有肿瘤倾向, 结合临床症状, 则不能排除其疾病的肿瘤倾向” , 此时可以初步下“ 肿瘤性” 的结论。

徐卫平（核医学科副主任医师）：PET对本病例来说不是一个定性诊断, 只能提供一些参考信息。PET-CT表现为全身多发、外周骨髓葡萄糖代谢不均匀增高或减低, 肝门区多发局灶性葡萄糖代谢增高, 脾脏、肝门区淋巴结广泛浸润可能性大, 结合本病例流式细胞仪免疫表型分析、细胞形态学分析, 考虑恶性淋巴血液系统肿瘤。但需要与多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、真性红细胞增多症、感染性疾病鉴别。多发性骨髓瘤以全身骨髓受累为主要特点, PET表现为全身多发性骨骼局灶性条状溶骨性破坏, 但儿童没有多发性骨髓瘤报道。

李文瑜（淋巴瘤科副主任医师）：那么就是说PET的表现没有特异性?

陈晓明（肿瘤介入科主任医师）：PET的诊断价值在哪里, 什么情况下要做PET?

徐卫平：一般来说, 实体瘤都先做CT, 必要时才考虑进一步做PET, 血液病没有必要常规做, 但在诊断困难时或考虑恶性淋巴瘤时可选择PET-CT检查。

杜欣：本例患者选择PET-CT目的是什么?

林愈灯：根据细胞形态学及免疫表型分析, 考虑本例患者为急性淋巴细胞白血病或淋巴瘤, 因此希望PET-CT能提供阳性淋巴结肿块活检明确诊断。

杨学宁（肺部肿瘤外科主任医师）：PET提示腹腔淋巴结肿大, 能不能微创腹腔镜取到病理标本, 这样应该对诊断有很大帮助。

林愈灯：曾经建议家属行脾切除或CT引导下腹腔淋巴结穿刺活检, 由于考虑到手术风险, 家属拒绝手术活检。

林愈灯：根据临床表现、细胞形态学分析、免疫表型分析, 结合院内外专家会诊意见, 患儿诊断为急性淋巴细胞性白血病、败血症。按BFM ALL 2002方案治疗, 患儿病情很快缓解, 体温恢复正常, 骨骼疼痛缓解, 诱导治疗1疗程后, 复查骨髓缓解, 幼稚淋巴细胞1%。继续按BFM方案巩固化疗, 白血病庇护所治疗及早期强化治疗, 患儿一直骨髓持续完全缓解。由于患儿以骨髓坏死起病, 未能行细胞遗传学检查（FISH/PCR检测肿瘤基因）, 无法确定患儿bcr/abl是否阳性, 因此家属选择到北京进行异基因造血干细胞移植, 很遗憾, 患儿在外院移植前预处理大剂量化疗时, 并发败血症、血小板减少而死于颅内出血。

旁述：根据BFM方案指南, 儿童急性淋巴细胞性白血病实行按危险度分层治疗。根据年龄, 起病时白细胞数, FISH t（9; 22）, t（4; 11）或 PCR BCR/ABL是否阳性, 第8、15、33天治疗反应, 分为低危、中危和高危组。低危和中危组予单纯化疗, 临床治愈率达80%。如属于高危组, 单纯化疗易复发, 临床治愈率< 50%, 因此建议强化治疗结束骨髓缓解后, 尽早行异基因造血干细胞移植。

杜欣：骨髓坏死在儿科也较常见, 文献报道95%左右都是急性淋巴细胞性白血病, 成人患者如果合并骨髓坏死, 除考虑血液系统恶性肿瘤性疾病外, 还要考虑转移癌、中毒性疾病的可能。成人患者合并骨髓坏死, 如骨髓找不到幼稚细胞, 外周血达到诊断急性白血病的标准也可以下诊断。这个病例所有的急性淋巴细胞性白血病的标志都全了, 是一个完美的表型, 可以考虑诊断为急性淋巴细胞性白血病。

郑登云（肿瘤内科主任医师）：感染引起的骨髓坏死会不会有剧烈的骨痛?

杜欣：骨髓坏死几乎100%都会骨痛, 2/3患者高烧, 用激素治疗有效。对于成人患者, 建议强有力的抗生素治疗2周, 可以少用点激素, 再继续观察, 如果是白血病, 始终能找到白血病肿瘤细胞, 多一点的肿瘤细胞, 就有利于疾病的诊断。

林愈灯：对于儿童急性淋巴细胞白血病患者, 单纯激素治疗都可以诱导骨髓完全缓解, 一般在明确诊断之前, 不主张激素治疗。但如引起肿瘤急症时（如压迫气道或上腔静脉压迫综合征）, 可考虑应用激素, 但最好在激素应用后72小时之内症状缓解后, 立即骨髓涂片活检或组织病理活检检查, 否则可能导致肿瘤细胞凋亡坏死, 延误诊断。

廖宁（乳腺科副主任医师）：本病例最后让她选择去做骨髓移植是非常必要的还是不一定必要呢?

林愈灯：因为骨髓坏死, 所以无法确定患者是否存在细胞遗传学高危因素, 权衡利弊后, 家属决定选择移植。

马冬（肿瘤内科副主任医师）：儿童白血病都需要做骨髓移植吗?骨髓移植的最佳时间应选择在什么时候?移植的成功率是多少?

林愈灯：根据指南, 具备高危因素, 如有条件都建议行异基因造血干细胞移植, 儿童急性淋巴细胞性白血病约15%患者属于高危组, 如存在高危因素, 建议骨髓完全缓解后再巩固治疗1~2疗程后尽早进行移植。异基因造血干细胞移植成功率大概60%。对于本病例按诊断标准不能诊断白血病, 实际如何操作可能会更完善一些呢?

杜欣：这种情况下, 我觉得通过各种检查认定它倾向于白血病, 只是骨髓坏死了, 但还没有达到诊断标准, 这个时候要请同行来会诊, 至少省内的儿科血液专家会诊同意你的治疗方案, 在不能确诊白血病的情况下, 按照白血病来治疗。

陈晓明：本病例能不能从治疗效果反过来诊断白血病呢?

林愈灯：根据治疗反应及随后骨髓复查, 可以明确诊断白血病。

杜欣：我认为本病例应考虑急性淋巴细胞白血病诊断, 而不考虑淋巴瘤。本病例流式细胞仪分析B细胞标志都有, 结合病史, 同时PET-CT检查见很小的淋巴结。如果PET见到大块的淋巴结, 而骨髓片只有9%的幼稚细胞, 那就不考虑白血病了。

林愈灯：本病例免疫表型分析TdT（+）, 如果考虑淋巴瘤, 也是Ⅳ 期淋巴母细胞性淋巴瘤, 和白血病治疗一样。目前认为, 儿童急性淋巴细胞性白血病和淋巴母细胞性淋巴瘤实际为同一个疾病的不同阶段, Ⅳ 期淋巴母细胞性淋巴瘤和白血病同样治疗。

吴一龙：今天下午跟儿童白血病学了很多东西, 我们对儿童白血病很陌生。我们的临床思维如何给病人一个判断, 医生的建议就显得非常重要。具体到这个病例, 到最终还不明确是否存在高危因素, 我觉得造血干细胞移植可以再等等。儿童白血病化疗效果很好, 对此, 我觉得可以再等一等, 等到最终一些征象表现出来, 再根据化疗效果, 确定是否需要移植及移植时机。

今天来听课的人不是很多, 我觉得, 大家不能因为这个不是我的专业, 听不听无所谓, 事实不是这样的, 很多东西都是相互联系的、触类旁通的, 我们要学会从一个研究里面、一个治疗方式里面找出一些适合我们本身的规律性的东西。其实实体瘤跟白血病学了很东西, 一个简单的例子, 我们常说的诱导治疗、巩固治疗、维持治疗都是从白血病的治疗模式引入的。现在我们讲的转化性医学, 很多的融合基因都是借鉴白血病的研究引入实体瘤的, 所以我们要善于从一种研究方法、一种治疗模式发现问题、解决问题, 并进一步找出适合自己的规律性的东西。