共识级别： 1A。

发表于2009年《新英格兰医学杂志》上的The IRESSA^TM Pan ASia Study （IPASS）研究结果显示, 对于有EGFR突变的肺癌患者, 一线使用酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor, TKI）吉非替尼的无进展生存时间优于一线使用化疗, 疾病进展的风险降低了52%[风险比 0.48, 95%可信区间（confidence interval, CI）] 0.36~0.64, P< 0.001）^[1]。之后日本的两项研究确认了IPASS的结果。NEJGSG002比较了吉非替尼和卡铂/紫杉醇在EGFR突变型患者一线治疗中的疗效, 吉非替尼的中位无进展生存时间为10.8个月, 化疗为5.4个月（风险比0.36, 95%CI 0.25~0.51, P< 0.001）^[2]。WJTOG3405比较了吉非替尼和顺铂/多烯紫杉醇的疗效, 中位无进展生存时间9.2个月对6.3个月（风险比 0.49, 95%CI 0.34~0.71, P< 0.000 1）^[3]。

OPTIMAL（open label, phⅢ study comparing first line tarceva vs cisplatin plus gemcitabine in Chinese advanced/metastatistic non-small-cell lung cancer patients with EGFR activating mutations）是由中国胸部肿瘤协作组发起的中国多中心随机对照研究, 比较EGFR突变患者一线使用厄洛替尼或吉西他滨/卡铂的疗效差别, 厄洛替尼组的中位无进展生存时间13.1个月, 化疗组4.6个月（风险比0.16, 95%CI 0.10~0.26, P< 0.000 1）^[4]。西班牙肺癌协作组筛查了2 105例晚期NSCLC患者, EGFR突变者350例（16.6%）, 其中217例患者使用厄洛替尼治疗, 有效率70.6%, 疾病控制率89.8%, 中位无进展生存时间14个月（化疗5个月）, 中位总生存时间27个月（化疗11个月）, 疗效与东亚人群靶向治疗结果基本相似^[5]。

Dahabreh等的一份Meta分析报告显示, 所有人群中, EGFR突变预测TKI单药疗效的特异性和敏感性分别为78%和86%, 东亚人群中预测的特异性和敏感性分别为81%和81%, 西方白种人群分别为77%和91%^[6]。可见, 不管是东方人还是西方人群, EGFR突变对TKI疗效的预测价值是一样的。

2010年欧洲肿瘤年会（ESMO）上, Yang等报告了IPASS的总生存期结果, 不管是EGFR突变型还是野生型, 吉非替尼组和化疗组的总生存期差异均没有统计学意义（突变型总生存期21.6对21.9个月, 野生型11.2个月对12.7个月）, 但在EGFR突变状态未知的患者中, 吉非替尼18.9个月的总生存期优于化疗组的17.2个月（风险比 0.82, 95%CI 0.70~0.66, P=0.015）^[7]。尽管目前尚未见到EGFR-TKI在一线治疗上总生存期优于传统的化疗, 但因其无进展生存期的显著性延长、生活质量高和毒副作用低的优势, 90.6%的参会专家认同在EGFR突变患者中一线治疗优先选择使用EGFR-TKI。

综上, 对初治的晚期非小细胞肺癌, 应常规检测EGFR, EGFR突变者推荐一线使用EGFR-TKI吉非替尼或厄洛替尼。

共识级别：1B。

目前我国的EGFR突变基因检测还未普及, 尤其是大部分的地市级医院, 更不可能常规进行EGFR基因检测。本次高峰会上的调查显示, 只有38.2%的医生在初诊的肺癌患者中进行EGFR突变的检测。因此, 无可否认, 在目前的国情下, 有相当一部分的患者是在一线化疗过程中才获知为EGFR突变型的。对这部分患者的处理, 2011年版的NCCN指南推荐在化疗的同时加上厄洛替尼或转换为厄洛替尼的维持治疗^[8]。从NCCN指南引用的证据看, NCCN指南的这一推荐尚缺乏有力的证据支持, 甚至对这部分患者不利。首先是在化疗的同时加上厄洛替尼的做法就不妥。早期的4个Ⅲ 期临床试验结果显示, 分子靶向药物吉非替尼和厄洛替尼分别联合含铂双药和安慰剂比较, 在一线治疗的情况下并没有生存的获益, 尽管其中Tribute和Telent研究的亚组分析显示不吸烟的患者有可能从靶向药物联合化疗中获益, 但属于回顾性的小样本亚组分析, 证据强度并不强^{[9, 10, 11, 12]}。2010年Janne进行了一项不吸烟肺腺癌患者一线厄洛替尼和厄洛替尼联合紫杉醇/卡铂的头对头研究, 结果显示, 联合治疗组和厄洛替尼单药组比较, 无进展生存期和总生存期差异均没有统计学意义, 即使是EGFR突变的患者也是如此, 但联合治疗组3~4度的血液学毒性发生率更高^[13]。

Saturn 维持治疗研究结果显示, 在晚期NSCLC一线化疗获益（完全缓解、部分缓解、疾病稳定）后给予厄洛替尼维持治疗延长了患者的总生存时间^[14]。请注意的是, 厄洛替尼维持治疗使晚期肺癌患者获益的前提, 是一线化疗能获益、尤其是化疗疗效稳定的患者。因此, 中断化疗转换为厄洛替尼维持治疗显然违背了Saturn的研究结果。而且, 中断化疗也缩短了患者能从化疗中获益的时间, 这对患者的总生存时间也是不利的。

Saturn的亚组分析显示, EGFR突变的患者最能从维持治疗中获益, 降低了90%的进展风险（风险比0.10, 95%CI 0.04~0.25, P< 0.000 1）, 但总生存期无差别, 提示对这一亚组患者维持治疗和二线治疗都是可取的。西班牙的SLCG研究显示, 一线治疗和二线治疗的无进展生存期为13~14个月, 总生存期为27~28个月, 两个研究结果基本一致^[5]。

基于上述证据, 对于一线化疗过程中才知道的EGFR突变型NSCLC, 80%的与会专家不推荐立即转换或联用EGFR-TKI; 94%的专家建议在这种情况下将EGFR-TKI作为维持治疗或二线使用。

共识级别：2B。

BR19是一项提前结束的比较Ⅰ ~Ⅲ A期非小细胞肺癌完全性切除术后辅助吉非替尼或安慰剂治疗的随机对照研究。结果显示, 辅助吉非替尼治疗的无疾病生存或总生存均劣于安慰剂, 即使是EGFR突变的患者也是如此^[15]。但由Memorial Sloan-Kettering癌症中心牵头的一项多中心回顾性研究, 167例携带EGFR敏感突变的患者接受了术后吉非替尼/厄洛替尼或辅助化疗的治疗, 其中EGFR-TKI组56例, 中位服药时间20个月（0.3~51个月）。和没有接受EGFR-TKI治疗的111例比较, 2年无疾病复发生存率89%对72%（风险比0.53, 95%CI 0.28~1.03, P=0.06）, 2年总生存率96%对90%（风险比0.62, 95%CI 0.26~1.51, P=0.296）, 辅助EGFR-TKI治疗有改善生存的倾向^[16]。

上述的两项研究, 由于并非是完整的Ⅲ 期随机对照研究, 因此其结论有矛盾不足为奇。BR19是一项提前结束的研究, EGFR-TKI组服药时间不足6个月, 而且入组的是非选择的患者, Ⅰ B期患者占了53%, 这些可能是该研究得出阴性结果的主要原因。Memorial Sloan-Kettering癌症中心的研究属于回顾性分析, 证据强度远远不够, 因此其结论只能用于产生假说, 为进一步的研究提供参考。因此93.8%的专家认为, 基于目前的证据, 不推荐对早期EGFR突变型肺癌行术后辅助EGFR-TKI治疗; 87.1%的专家认为急需开展EGFR突变型早期NSCLC术前或术后辅助EGFR-TKI治疗的临床研究。

基于上述结果, Memorial Sloan-Kettering癌症中心设计了一项包括320例EGFR突变型患者的术后辅助靶向治疗的Ⅲ 期随机对照研究^[16]; 中国胸部肿瘤研究组则设计了针对N2的EGFR突变型肺癌的术后辅助治疗Ⅲ 期随机对照研究和术前新辅助靶向治疗的随机对照研究。日本也拟在2011年启动EGFR突变型早期非小细胞肺癌术后辅助靶向治疗的临床试验。相信在2015年我们将对此有较为明确的答案。

共识级别：2B。

虽然同步化放疗被列为局部晚期非小细胞肺癌的标准治疗模式, 但目前还没有高可信度的临床证据, 临床疗效也一直徘徊在22个月左右^[17]。作为新出现的分子靶向药物, 在不可手术的局部晚期非小细胞肺癌的治疗策略上可有三种形式：化放疗之后的维持治疗; 直接联合到化放疗之中; 取代化疗联合使用放疗。SWOG0023是一项局部晚期NSCLC同步放化疗、多烯紫杉醇巩固治疗后比较吉非替尼和安慰剂作为维持治疗的临床随机对照研究。结果显示, 吉非替尼维持治疗的中位生存时间23个月, 劣于安慰剂的35个月（P=0.013）, 在这种情况下使用吉非替尼不但无益反而有害^[18]。2009年世界肺癌大会上, Rigas报道了被称为Dartmouth试验的结果, 局部晚期非小细胞肺癌患者被随机分为厄洛替尼或安慰剂在同步化放疗之后的维持治疗, 厄洛替尼组的总生存期为30.4个月, 安慰剂组为25.1个月, 差异没有统计学意义（P=0.20）。与SWOG不同的是, 厄洛替尼在局部晚期非小细胞肺癌的维持治疗上虽然无益但无害^[19]。两个研究得出不同的结果, 需注意的是, 上述研究均不是针对EGFR突变患者的, 因此, 在不可手术的EGFR突变型局部晚期非小细胞肺癌的治疗上, 目前几乎没有证据可言。因此, 83.3%的与会专家不推荐将EGFR-TKI作为突变型局部晚期NSCLC同步化放疗后的维持治疗, 也不推荐将EGFR-TKI结合到EGFR突变型局部晚期NSCLC的同步化放疗中。如何在局部晚期非小细胞肺癌中合理应用EGFR-TKI, 仍是需要继续探索的问题。