为了进一步推动中国的肺癌研究, 中国抗癌协会肺癌专业委员会和中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会于2011年3月10-12日在深圳举行了第八届中国肺癌高峰论坛。此次会议的主题是表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）突变型肺癌的处理, 来自全国各地从事肺癌和相关学科研究的500多位专家和学术带头人参加了此次会议。

分子靶向治疗逐渐成为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）重要的治疗模式, 随着临床研究和转化性研究的不断深入, 靶向治疗对肺癌人群的高选择性已被清晰地认识, EGFR基因突变逐渐成为某些非小细胞肺癌的一个鲜明特征, 但是EGFR酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor, TKI）在EGFR基因突变型肺癌中的应用仍然存在着一些悬而未决的问题。本次高峰论坛旨在汇集国内肺癌及相关学科的专家与学术带头人, 多学科讨论EGFR突变型肺癌的处理问题, 与会的不同学科的专家们从各自专业的角度发表了看法、倾听相关学科的意见, 就EGFR-TKI对EGFR突变型肺癌的处理展开了深入的探讨。会议期间本刊编辑部记者专题采访了几位专家。

记者：王教授, 我们已经知道部分早期肺癌患者需要手术治疗及术后辅助治疗, 请您先给我们介绍一下术后辅助治疗的研究现状。

王长利教授（天津医科大学附属肿瘤医院、天津市肺癌诊治中心）：目前NSCLC的治疗现状是, 早期可手术肺癌患者只有25%~30% , 早期患者的 5年生存率为35%~50%（Ⅱ 期患者的5年生存率为30%~40%, Ⅲ A期患者的 5年生存率为 20%~25%）。大部分（70%~75%）的非小细胞肺癌为不可手术的晚期患者, 晚期患者的生存状况非常差, 总生存期只有7~11个月。因此我们认为, 目前外科手术仍然是治愈肺癌的主要手段, 非常遗憾的是, 术后复发率和死亡率非常高, Ⅰ B~Ⅲ A期患者的术后复发及死亡可达50%~75%, 因此术后辅助治疗至关重要。

关于术后辅助化疗, 从20世纪90年代开始已进行了大量的研究工作, 在2003年ASCO大会上, 国际肺癌辅助治疗项目IALT试验结果的公布, 首次确定了术后辅助化疗具有里程碑意义的地位, 随访4.7年的结果是总生存率提高了4.5%; 在2008年ASCO会议上, 再次报道了该研究随访7.5年的情况, 结果是5年以上的长期生存率未显优势。术后辅助化疗5年后化疗相关的死亡增加, 生存优势仅表现在术后5年之内。2008年 LACE研究对5个著名的临床试验（ALPI、ANITA、BLT、IALT和JBR10）进行了Meta分析, 共纳入了4 584例病例, 术后辅助化疗组与对照组相比, 总生存率提高了5.3%, 长春瑞滨 + 顺铂方案提高总生存率9%; 亚组（分期）分析的结果告诉我们Ⅱ /Ⅲ 期患者通过辅助化疗可以得到生存获益。LACE研究的结果进一步为辅助化疗的地位奠定了坚实的基础。但是辅助化疗不可回避的问题是血液学毒性, 几项著名的研究结果中, 血液学毒性最低的17.5%, 最高的达85%。早期NSCLC术后辅助化疗目前的状况是, Ⅱ ~Ⅲ A期患者完全切除术后, 采用铂类+三代药物双药方案化疗3~4个周期, 总生存率可以提高5.3%（长春瑞滨 + 顺铂可提高9%）。术后辅助化疗尚存在以下几方面的问题：总生存率仅提高5.3%, 这个幅度无法令人满意; 获益人群比例太低, 大约有80%~90%的患者接受了无效“ 冤枉” 的化疗, 到目前为止还没有明确的分子标志物给予治疗的选择（铂类耐药标志物ERCC1的证据级别仅为Ⅱ 级）; 血液学毒性的发生率比较高, 约为 32%; 主要表现为在前6个月的非肺癌相关的死亡率明显增加（1.4%）。这些问题提示我们, 探寻理想的术后辅助治疗药物非常重要, 希望的药物能达到以下要求：首先是治疗效果佳, 疗效相当或优于细胞毒性化疗药物; 毒副反应应该轻, 血液学毒性发生率越低越好; 用药途径简便, 最好是口服用药！

记者：靶向药物是近年研究的热点, 有哪些研究的结果支持靶向药物用于术后辅助治疗?

王长利教授：近些年来靶向药物取得了很大的进步, 我国学者牵头开展的IPASS研究、OPTIMAL研究结果显示靶向药物在晚期肺癌患者有很好的疗效, 吉非替尼或厄洛替尼对EGFR基因突变的晚期NSCLC患者一线治疗的疗效优于含铂化疗方案, 我们寄希望于靶向药物也能用于术后辅助治疗。

2010年美国纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSKCC）进行了一项回顾性研究, 他们对2002年5月到2008年8月入组的167例患者的资料进行了分析, 入组患者为手术完全切除的Ⅰ ~Ⅲ 期肺腺癌患者, 所有患者均有EGFR外显子19和21突变, 接受靶向治疗的患者56例, 其中Ⅰ 期30例（54%）、Ⅱ 期11例（20%）、Ⅲ 期15例（27%）, 结果是2年无病生存率略显获益（P=0.06）, 遗憾的是总生存率没有获益。

另有一项回顾性研究来自日本, 是关于NSCLC患者EGFR突变状态和吉非替尼治疗与临床结局的相关性分析, 患者的入组时间是 1999年3月至2003年3月, 入组接受完全性肺切除术的NSCLC患者169例, 其中71例（42%）患者存在基因突变, 所有患者中46例术后曾接受吉非替尼治疗。研究得到了总生存期的阳性结果, EGFR突变型患者（25例）的中位总生存期是930天, EGFR野生型患者（21例）的中位总生存期只有210天, P< 0.01。这项研究结果给予我们很大的鼓舞。

我院从2年前开始开展EGFR基因突变检测, 我们进行了NSCLC术后厄洛替尼辅助治疗生存状况的临床观察, 15例患者进行了EGFR检测, 其中10例为突变型, Ⅱ 期6例, Ⅲ 期9例。到目前为止6例Ⅱ 期患者全部无进展, 术后生存时间6~44个月, 9例Ⅲ 期患者中的7例至今无进展, 术后生存时间是3~29个月, 2例进展患者的无病生存时间已达到9个月和11个月。我们对其中7例患者进行了术后化疗后序贯厄洛替尼治疗, 2例Ⅱ 期患者中1例至今无进展, 已生存34个月, 另1例进展患者的无病生存期已达25个月; 5例Ⅲ 期患者中有1例至今无进展, 生存33个月, 4例进展患者的无病生存期分别是12个月、14个月、16个月、24个月。这些数据再次告诉我们EGFR突变型患者可能会从术后靶向药物治疗中获益。

加拿大的 NCIC-BR19研究是一项针对Ⅰ B~Ⅲ A 期的NSCLC完全切除术后吉非替尼与安慰剂对照的随机双盲前瞻性Ⅲ 期临床研究, 研究结果是靶向药物治疗组与安慰剂组相比没有总生存和无病生存的差异, 靶向药物未取得优势。但这项研究存在诸多问题, 研究对象中Ⅰ B期患者51.7%, Ⅲ A期患者仅占13.3%; 以白种人（93%）、吸烟（89%）患者为主; 研究提前终止入组。最终入组人数仅503人（计划1 160人）; 治疗期低于计划用药期; EGFR基因突变未被列为预设的分层因素。因此该研究结果不能作为最后的定论, 尚不能用于指导临床实践。

记者：证据的力度似乎不是很足, 我们应该怎么看待目前靶向药物用于术后辅助治疗的现状?

王长利教授：从国内外的临床研究数据来看, 到目前为止, 尽管相关研究数量少、证据级别比较低, 但可以作为辅助治疗的补充, 对于部分病人可以取代辅助化疗。因为, 对于Ⅱ /Ⅲ 期全肺切除、细支气管肺泡癌、术后有合并症的体弱者和不接受辅助化疗的有EGFR基因突变的患者, 目前我们没有其他更好的办法, 可能需用靶向药物做辅助治疗。急需开展TKI用于EGFR突变的Ⅱ /Ⅲ 期 NSCLC的辅助治疗价值的多中心、前瞻性、化疗与 TKI 头对头的Ⅲ 期临床研究。

记者：毛教授, 在EGFR突变的可切除NSCLC, TKI是否也能像常规的术后标准辅助化疗方案一样延长无进展生存期和总生存期呢?TKI在EGFR突变型早期NSCLC中能否取代辅助化疗?

毛伟敏教授（浙江省肿瘤医院）：目前关于EGFR-TKI用于术后辅助治疗的重要研究主要有 BR19和MSKCC单中心回顾性研究。

BR19 是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ 期临床研究, Goss 2010年在ASCO大会上的报告引起了共鸣和关注。BR19研究入组的是完全切除的Ⅰ B、Ⅱ 和Ⅲ A期的NSCLC患者, 计划入组患者1 160名, 治疗时间2年。入组患者随机接受250 mg/天吉非替尼和安慰剂治疗, 主要终点指标为总生存期, 次要终点指标为无病生存期和药物毒性, 并且要对生物标志物（KARS突变状态、EGFR基因拷贝数和EGFR 突变状态）进行探索性研究。这项研究2002年启动, 2005年终止入组患者, 2009年完成最终分析。最终分析的结果是, 吉非替尼组和安慰剂组相比未见无病生存期和总生存期获益, 中位无病生存期4.2年和未达到[风险比1.22（0.93~1.61）, P=0.152]; 中位总生存期5.1年和未达到[风险比1.23（0.94~1.64）, P=0.136]; 357例患者进行EGFR突变状态分析显示, EGFR突变患者接受吉非替尼组生存率低。BR19的研究历程存在一些不足之处：入组的研究对象51.7%为Ⅰ B期患者（这类患者辅助化疗的价值仍存在争议）, Ⅲ A期患者仅占13.3%; 入组患者以白种人（93%）、吸烟（89%）患者为主; 研究提前终止时, 所有患者停用吉非替尼, 中位用药时间仅4个月; 实际入组人数（503人）不到预计的50%; EGFR基因突变未被列为预设的分层因素。尽管研究本身的缺陷可能难以得出正确结论, 但我们认为BR19研究的启示是, 伴有EGFR突变的患者, 吉非替尼术后辅助治疗与安慰剂组相比, 患者生存时间缩短。

另一项研究是美国纽约纪念医院的单中心回顾性研究, 这项研究的入组时间是2002年5月至2008年8月, 入组手术完全切除的Ⅰ ~Ⅲ 期肺腺癌患者167例, 所有患者均有EGFR外显子19/21突变, 56例患者接受厄洛替尼/吉非替尼辅助治疗, 中位治疗时间为20个月。结果为与未接受TKI治疗的患者相比2年无病生存率 89% vs. 72%, P=0.06; 2年总生存率 96% vs. 90%, P=0.296。这项回顾性研究也存在患者基线特征不平衡的现象, Ⅰ 、Ⅱ 期患者占70%以上, 患者自然生存期比较长, 以2年无病生存率不足以反映总生存结果; Ⅲ 期患者接受EGFR-TKI治疗明显多于未治疗组, 可能使结果产生偏倚。MSKCC第一次证明了EGFR突变肺腺癌患者根治术后予EGFR-TKI辅助治疗有延长无病生存期的趋势, 但尚需基于EGFR突变状态的前瞻性随机对照试验进一步证实。而且这些研究的对照组为安慰剂, 而非标准辅助化疗方案, 故不能明确回答辅助靶向治疗是否优于辅助化疗。

考虑到这个研究存在的偏倚, MSKCC下一步准备进行Ⅲ 期随机对照研究, 对EGFR基因突变的Ⅰ ~Ⅲ A期肺腺癌术后患者予厄洛替尼辅助治疗2年。理论上讲, TKI辅助治疗可以延长无病生存期, 但由于毒副反应及耐药性的存在可能会影响总生存期, 所以在这个新的研究中, 总生存期作为主要终点之一, 并且要求所有复发患者均一线接受TKI治疗。对TKI辅助治疗后复发的患者, 需再次取组织活检, 并与原发肿瘤分子特点相比较。目的之一是为了观察获得性耐药等方面的情况。但我们注意到, 在这个临床试验中, 入组患者可以在围手术期接受新辅助化疗或辅助化疗, 试验组仍然是与无TKI治疗组相对照, 我们期待着这项研究的最终结果来回答TKI是否可以代替术后辅助化疗这个问题。

另外, 化疗对EGFR突变的患者也有非常好的疗效。今年发表在JTO上的1篇报道将JBR10研究的数据进行了基因突变和拷贝数分析, 探讨EGFR突变的预后意义及对化疗疗效的预测作用。JBR10 研究EGFR突变分析纳入的研究对象为：辅助治疗（NP）组215例（突变27例）, 观察组221例（突变16例）。结果显示, Ⅰ B~Ⅱ 期患者化疗组与观察组比较可获得 15%的 5年生存获益（P=0.04）, 突变患者与野生型患者相比未显示出治疗获益, 不管是野生型患者还是突变型患者, 化疗都带来了生存获益, 但差异没有统计学意义。这样的结果带给我们的启示是：EGFR突变影响辅助化疗获益率, 对突变率更高的亚洲人群需要进行进一步的随机对照研究; 建议对突变率低的西方人群做多个研究结果的Meta分析, 从而获得充足的突变病例做统计学分析。同时这项分析结果可以帮助我们解释为什么EGFR突变不能作为TKI与化疗疗效比较的预测因子, 因为对于EGFR突变患者两者均有更好的生存获益。 EGFR突变患者更长的化疗生存期获益提示, TKI治疗优势人群同时也是以铂类为基础的化疗方案的优势人群, 对术后EGFR突变人群予TKI代替术后辅助化疗显然依据是不充分的。

我们已经看到, IPASS结果出来以后, 已经改变了目前晚期患者的治疗原则, 但术后治疗方案仍然是化疗。因此, EGFR-TKI对EGFR突变型早期NSCLC患者尚不能取代辅助化疗。

记者：TKI在术后辅助治疗的应用我们应该关注什么?

毛伟敏教授：我们应该关注Pool分析结果, 有待大量研究来证实TKI的疗效是否优于化疗。根据纽约纪念医院的结果, 要达到复发与死亡率下降47%, 前瞻性Ⅲ 期随机对照试验至少要入组320例EGFR突变患者, 结果才有可能是差异有统计学意义, 我们期待着RADIANT和BR19的最终结果。我们更需要关注与化疗头对头的临床试验, 需要设计基于EGFR突变状态对术后患者进行前瞻性随机TKI与标准术后辅助化疗方案头对头对照的临床研究。

记者：马教授, 我们已经知道, 局部晚期NSCLC的标准治疗方案是同步放化疗, 请您先给我们介绍一下局部晚期患者同步放化疗的疗效现状。

马胜林教授（杭州市第一人民医院医疗集团、杭州市肿瘤医院）：局部晚期NSCLC的标准治疗方案是同步放化疗（60~70 Gy）。为了提高局部晚期NSCLC同步放化疗的疗效, 近几年开展了大量的研究（RTOG9410、SWOG9019、LAMP、CALGB 39801）, 探讨EP、PC方案同步放化疗对患者生存情况的影响。从这些研究的结果我们发现, PC方案每周同步的疗效不如EP方案足量同步; 尽管同步的疗效优于序贯, 但总的疗效均不尽如人意, 同步组中位生存期始终徘徊在17个月左右; 患者对同步放化疗的耐受性, 不管是RTOG推荐的EP同步方案, 还是LAMP研究推荐的PC方案, 同步放化疗组3~4度的放射性食管炎发生率均成倍增加, 高达20%以上。另外我们也进行了标准放化疗方案中不同放疗剂量的疗效比较。但从大量的研究看, 局部晚期肺癌同步放化疗的中位总生存时间徘徊在22个月, 我们希望能借助靶向治疗药物对晚期患者疗效的信息, 寻找到适合的方案, 提高局部晚期肺癌患者的疗效。

记者：随着靶向药物的问世, 近年来已有一些靶向药物在局部晚期肺癌患者疗效的探索, 现有的这方面的证据有哪些?

马胜林教授：随着新药的不断问世, 人们试图将这些新药应用到同步放化疗方案中。2009年ASCO大会上, 来自西班牙的厄洛替尼治疗EGFR突变患者疗效和生存研究的最终结果是, 217例患者的有效率为70.6%, 完全缓解率为12.2%, 中位总生存期达27个月。这项研究的结果给予我们的信息是, 与历史对照组相比疗效增加1倍, 同时研究者指出, EGFR突变NSCLC是一类特殊类型的NSCLC, 厄洛替尼治疗的中位总生存期甚至长于局部晚期患者同步放化疗的结果, TKI的疗效似乎比同步放化疗好。

尽管现在是靶向治疗时代, 但EGFR突变型NSCLC患者的总有效率只有70%, 低于局部晚期肺癌患者同步放化疗的有效率, 中位总生存期也未超过同步放化疗。因此有关这方面的研究都不是TKI与放化疗头对头比较的研究, 而是TKI与同步放化疗联合应用的研究。CALGB30407 研究是一项Ⅱ 期临床研究, 比较同步放化疗（培美曲塞+卡铂+放疗）与同步放化疗+西妥昔单抗的疗效, 两组的有效率为73% vs. 71%, 中位总生存期相等（22个月）。但对不同组织学类型的患者进行生存分析发现, 非鳞癌患者的中位总生存期比鳞癌长（22个月vs. 18 个月。我院曾做过用培美曲塞+卡铂放化疗对腺癌与鳞癌疗效的比较, 也发现腺癌的中位无进展生存期比鳞癌长（12个月vs. 8个月）。这些似乎在告诉我们腺癌的疗效比鳞癌好, 有必要深入研究。

现有的TKI与放化疗联合的临床研究（INTACT1、INTACT2、TRIBUTE、TALENT）疗效提高不明显, 可能原因是EGFR-TKI使肿瘤细胞停止增殖、细胞周期停滞, 可能降低了肿瘤细胞对细胞毒类药物的敏感性, 因此化疗的联合未增加疗效, 另一个原因是这些研究中包括了突变与非突变患者（EGFR、KRAS）, EGFR突变的患者只有约1/3, 疗效的提高可能不能延长总生存期。

SWOG0023研究对Ⅲ B期NSCLC患者进行了同步放化疗和巩固化疗后再给予吉非替尼维持治疗, 结论是吉非替尼维持治疗组的总生存期只有19个月, 而安慰剂对照组的总生存期为29个月。我们认为可能的原因是, 吉非替尼用作维持治疗本身可能无效; 吉非替尼抑制了EGFR信号传导, 抑制肿瘤细胞的增殖生长, 会影响化疗效果, 使药物的联合不能发挥协同或相加的疗效; 放疗可能诱导了KRAS突变; 多种治疗手段的介入可能存在过度治疗; 还有可能是患者的免疫力低下。

CALGB30106 研究是2002年5月启动的一项Ⅱ 期研究, 研究设计入组不可手术的Ⅲ 期患者144例, 先给予患者紫杉醇加卡铂加吉非替尼的联合治疗, 然后将患者分为一般状况好和一般状况差二组, 状况好的患者再给予放化疗和TKI治疗, 状态差的患者给予TKI联合放疗, 直至疾病进展。但这项研究由于2004年ISEL研究结果和2005年2月SWOG0023研究中期阴性分析结果的公布, 于2005年4月终止入组患者, 最终入组人数63例, 60例患者可分析（状态差组21例, 状态好组39例）。结果是状态差组患者的无进展生存期和总生存期均高于状态好组, 且中位总生存期超过了试验预设的13个月; EGFR突变患者未见无进展生存期和总生存期的获益; 状态差组不管EGFR是否突变生存期均延长（突变组中位总生存期28.4个月）; 状态好组的EGFR突变患者（加了吉非替尼）中位生存期反而缩短（低于计划预设的14.5个月）。

SWOG0023 和 CALGB30106 给我们的信息是吉非替尼维持治疗的疗效差, 也有研究告诉我们放化疗与TKI联合的无进展生存期和总生存期均较差, 因此Ⅲ 期NSCLC患者在同步放化疗后或同步放化疗期间, 给予吉非替尼治疗后, 生存期均下降。

因为CALGB30407 研究启用了另一个西妥昔单抗与同步放化疗联合未见生存下降和提高, 而SWOG0023告诉我们一般状况患者的疗效好一些, 2008年开展了CALGB30605研究, 患者经2周期的化疗和靶向药物的联合治疗后, 给予放疗加厄洛替尼再巩固, 这项研究的缺陷是将EGFR的检测作为二级终点, 而且采用的是EGFR拷贝数。实际上最近日本的一个小样本研究（2010年9月Lung Cancer）给予我们一些启示, 这项研究共入组9例患者, 2例经14天的诱导出现进展, 7例进入吉非替尼联合同步放疗, 其中3例不能完成全部放疗（1例肺炎、2例进展）, 研究被终止。这项研究中8例患者获得组织进行EGFR突变检测, 2例含敏感突变（19外显子突变）, 这2例均获得部分缓解并长期生存5年以上。告诉我们不支持在未经EGFR筛选的患者中进行类似研究, 同时提醒我们吉非替尼与放疗联合对含敏感EGFR突变的患者是有希望的。

记者：目前局部晚期EGFR突变患者使用TKI与放疗同步的研究情况又如何呢?

马胜林教授：基础研究从理论上告诉我们, EGFR突变的肺癌患者联合TKI放疗, 可将放疗的敏感性提高100~5 000倍, 而且不受19外显子突变的影响。最近几年我们一直十分关注局部晚期非小细胞肺癌组织中基因突变的比例, 我们采用液相芯片法对30例Ⅲ A期NSCLC患者进行了检测, 结果是33%, 与文献报道基本一致。我们的NCT01091376研究（厄洛替尼联合放疗然后厄洛替尼维持6个月）到目前为止虽然仅入组了5例患者, 但全部完全缓解。当然我们也会考虑肺毒性问题, 因为TKI与放疗联合后会增加肺毒性, 用TKI与放疗联合治疗时我们会考虑患者的基线情况。到目前所有分子靶向药物与胸部放疗联合的研究共7项, 其中3项未提及肺毒性, 其他4项研究中靶向药物与放疗联合的肺毒性不比同步放化疗组高, 这个结果增强了我们的信心。

今年1月发表在Lung Cancer上的一个小样本研究来自台湾, 23例患者先一线给予TKI治疗（12例用厄洛替尼、11例用吉非替尼）, 疗效好的患者再进一步补充放疗, 目的是克服TKI的耐药性、让TKI增高放疗的敏感性。结果中位无进展生存期16个月, 3年总生存率62.5%, 中位总生存期超过36个月, 比同步放化疗好。

最近发表在J Thorac Cardiovasc Surg上的一项研究给我们提供了一些信息, 9例不可手术的病人经吉非替尼治疗后完成了手术治疗, 患者的术后中位总生存期为32个月, 而且患者的分期都从Ⅲ B、Ⅳ 期降为Ⅰ A、Ⅰ B期, 通过吉非替尼与手术的联合不仅使患者获得了长的生存期而且分期得到降低, 提高了疗效。

这些研究提示我们也可以在局部晚期EGFR突变的患者做同样的尝试, 即给局部晚期患者先用TKI治疗, 然后给予局部干预（手术或放疗）, 其疗效或许会超过同步放化疗。

记者：对于局部晚期EGFR突变的患者, 今后的研究应该关注什么?可能存在的问题有哪些?

马胜林教授：局部晚期NSCLC病人以局部放化疗为标准治疗方案, 为了进一步提高疗效, 我们一直从以下三方面努力：新药的加入, 放疗技术的提高和放疗剂量的提高, 晚期患者治疗新信息的参考。目前局部晚期患者单纯用TKI治疗的研究数据比较少, 基础研究的结果告诉我们TKI的增敏性的确非常高, 所以今后我们可以做一些TKI同步放疗的研究。需要解决的问题主要在以下三方面：①靶向药物阻断EGFR介导的信号通路是否可以消除肿瘤细胞的放化疗抗拒, 其分子机理以及与临床的相关性还需进一步深入研究; TKI耐药的细胞株对放疗的敏感性是否会下降。②对于局部晚期NSCLC患者, TKI 与放疗等局部治疗手段怎样联合最合适, 治疗期限多长, 肺毒性问题如何解决。③EGFR突变型局部晚期NSCLC, 首选TKI治疗的合适人群是哪些（不适合同步放化疗、不适合单纯放疗）; 是否需选择突变类型（exon 19 del）。

记者：王教授, 我们已经知道, TKI在晚期肺癌中的应用已有较多的循证医学证据, TKI对不同治疗时段晚期肺癌患者的总体应用情况是怎样的呢?

王洁教授（北京大学肿瘤医院）：经过多年的艰苦努力, 我们获得了较多TKI在EGFR突变晚期肺癌患者中应用的循证医学证据。TKI在晚期肺癌患者的一线治疗、维持治疗和二线治疗中都扮演着非常重要角色。EGFR突变与TKI治疗的相关性的确定是二十一世纪晚期肺癌里程碑式的进展, 总的来说, 我们认为EGFR突变筛选是患者治疗成功与否的关键, EGFR突变状态决定着NSCLC晚期患者的治疗走向和预后。

记者：您特别强调EGFR突变筛选, 请您给我们介绍一下EGFR突变筛选在一线TKI治疗中的作用。

王洁教授：TKI一线治疗临床研究的历程经历了由非选择性到选择性的过程。最初的研究（BR21、ISEAL、TRUST）用于二线和三线治疗, 治疗对象未经过任何临床和分子水平的选择; 第二阶段的研究（IPASS、 First-SIGNAL、CALGB30406 ）是用于经临床选择患者的一线治疗研究; 在这个基础上才诞生了前瞻性EGFR突变筛选基础上的临床研究（SLCG、OPTIMAL、NEJ002、WJTOG3405）。众多研究结果的数据无可争辩地提示我们, EGFR突变是决定患者疗效和无进展生存期的重要因素。早期研究未对患者进行选择, 患者经化疗后的中位无进展生存期只有4个月; 后来的研究中经选择的患者接受标准化疗方案的中位无进展生存期为5个月; 而EGFR突变患者经TKI一线治疗的中位生存期明显延长, 最长15.7个月。我们有理由认为TKI对EGFR突变患者的疗效是有目共睹的, EGFR突变筛选在一线TKI治疗中起举足轻重的作用。

遗憾的是, TKI一线治疗的疗效用无进展生存期来衡量是非常理想的, 尽管其总生存期已达到20~30个月, 与化疗相比对总生存期也有明显延长, 但差异没有统计学意义。 对于这个问题, 我们认为可能的原因是这些研究没有对后续治疗进行很好的限制, 后续治疗对总生存期产生了较大影响。我们寄希望于设计对后续治疗严格限制的临床研究来证实TKI对总生存期的真正意义, 问题是现在治疗手段很多, 严格限制后续治疗方法很困难。

另一个值得关注的问题是EGFR突变患者TKI与化疗的最佳顺序。NEJGSG002和SLOG二项研究对TKI与化疗的有效结合进行了比较。NEJGSG002研究中, 一线化疗组96%的患者治疗失败后交替至二线吉非替尼治疗, 一线吉非替尼治疗组68%的患者治疗失败后交替至化疗, 结果是二组的总生存期差异无统计学意义。SLOG研究中一线化疗组> 50%的患者治疗失败后交替为二线吉非替尼治疗, 一线吉非替尼治疗组> 40%的患者治疗失败后交替为化疗, 结果仍然是二组的总生存期（27个月和26个月）无显著差异。但我们仔细分析EGFR突变患者不同治疗模式生存时间的示意图就会发现一些问题, 一部分一线化疗的患者生存时间很短, EGFR突变患者一线TKI治疗患者的无进展生存期长于一线化疗的患者, EGFR突变患者一线TKI治疗占优势。我们认为在患者最佳状态下进行最佳的治疗, 将带来最好的治疗效果！对于EGFR突变患者应一线给予TKI治疗。

记者：TKI在维持治疗和二线治疗中应用的情况又是怎样的呢?

王洁教授：TKI维持治疗的数据不多, 最有影响力的研究是SATURN。SATURN研究将一线含铂方案化疗4个周期达到疾病控制的患者随机分为厄洛替尼治疗组和安慰剂组, 与安慰剂组相比, 厄洛替尼组的中位总生存期仅延长了1个月, 似乎不划算。但这部分患者中, EGFR突变型患者的中位无进展生存期超过了12个月, EGFR野生型患者的中位生存期仅3个月左右, 告诉我们EGFR突变患者给予厄洛替尼治疗, 至少可延长患者疾病进展时间4倍以上。TKI维持治疗的患者对象应该是经筛选的。这项研究中 EGFR突变型患者的无进展生存期的延长没有转化为总生存期的延长, 原因可能是突变型例数少（49例）, 有较多的截尾数据, 而且突变型患者中安慰剂亚组患者治疗失败后, 后续接受TKI治疗的患者超过60%, 后续治疗的不均衡是影响TKI治疗组总生存优势的主要原因。维持治疗的最大优势是可以使更多患者接受后续治疗, 传统治疗模式中40%~50%的患者在疾病进展后无法接受二线治疗, 经过维持治疗后可以延长患者的无进展生存期从而进一步延长患者的总生存期。

TKI二线治疗的数据也不多, 但从TKI用于一线和维持治疗的疗效情况看, 我们相信TKI在二线治疗中仍有位置。INTEREST研究是迄今最大样本量的TKI与化疗比较的研究, 结果是EGFR突变型患者经TKI治疗后的无进展生存期显著优于化疗组（7.1个月vs. 4.0个月, 风险比0.16, P=0.001 2）, 中位无进展生存期延长了3个月, 并且差异有统计学意义。但BR21、ISEL等研究却未能发现EGFR突变状况与TKI治疗相关的结果, 其原因可能是因为这些研究中患者的分组是依据化疗前的标本检测的结果, 实际上二线治疗时患者的EGFR突变状态我们并不清楚。

2009年世界肺癌大会上曾有日本专家报道, 肿瘤组织内瘤灶间存在EGFR突变的异质性。同样是EGFR突变型患者, 给予TKI治疗后, 所有瘤灶均有EGFR突变患者的无进展生存期比仅部分瘤灶有EGFR突变患者长（P=0.026）, 说明TKI治疗前EGFR突变状态对疗效有很大影响。我们中心对患者EGFR基因突变检测开展了大量工作, 我们对新辅助化疗前后组织、一线化疗前后外周血中EGFR突变状况进行了检测, 发现经化疗后患者EGFR突变状况有改变。化疗对EGFR突变状态的影响作用目前还没有定论, 需要深入研究, TKI二线治疗的研究之所以疗效没有一线治疗那么好, 可能是化疗后EGFR的状态发生了改变, 一线治疗前的标本检测结果可能不能准确反映二线或多线治疗时EGFR突变的即时状态, EGFR突变筛选是一线、维持、二线TKI治疗成功与否的关键。

总之, 有突变的患者一线TKI治疗是最佳选择, 如果错过了这个时机也应该给患者维持治疗或二线治疗的机会, EGFR突变状况决定着NSCLC的治疗策略。

记者：陆教授, 近年来, 已有许多研究证据告诉我们, EGFR突变型晚期患者可以从TKI的治疗中获益, 国家食品药品监督管理局已批准TKI用于EGFR突变型晚期肺癌的应用, 请您谈谈您的看法。

陆舜教授（上海市肺部肿瘤临床医学中心、上海交通大学附属胸科医院）：国家食品药品监督管理局已批准TKI用于EGFR突变型晚期肺癌的应用, 但我们必须注意其使用的合理性。我们与肺癌战斗的目标是延长患者的生存期同时让患者有好的生活质量, 总生存期的提高才能说明药物的疗效, 因此药物合理使用的依据应该是是否延长了生存期和获得了更好的生活质量, 当然我们要分析患者的一般状况、PS评分、器官状况还有患者的意愿, 在缺乏医疗保障体系的情况下, 还必须考虑药物的费用问题等等。

记者：EGFR突变型晚期患者应该一线首选TKI治疗吗?

陆舜教授：首先我们认为在EGFR 突变的肺癌患者, 一线使用EGFR-TKI治疗是合理的, 属于国家食品药品监督管理局批准的适应证, 毋容置疑。问题是EGFR突变的患者, 一线应用TKI还是化疗才能获得长的生存期?国家食品药品监督管理局是基于IPASS研究的结果批准TKI在中国患者一线使用TKI的适应证的, 但我们从众多研究数据中看到的是, EGFR突变的患者通过TKI的治疗获得了无进展生存期的延长和缓解率的提高, 但没有获得总生存期的延长, 而且TKI不管是用于一线治疗、维持治疗还是二线治疗, 都能够获得同样的总生存, 而目前对这个问题的解释都归因于后续治疗, 这让我们对TKI一线治疗是否为最佳治疗策略产生质疑。通过2008年JMDB研究我们已经知道, 培美曲塞+顺铂对非鳞癌患者的疗效优于吉西他滨+顺铂。早在2006年E4599研究的结果也告诉我们Avastin+紫杉醇+卡铂一线治疗晚期非鳞型NSCLC与单纯紫杉醇+卡铂方案比, 总生存有差异。从其他的研究结果我们知道虽然不同的化疗方案与吉西他滨、厄洛替尼比只能获得无进展生存期的差异, 不能获得总生存期的差异, 但如果我们将化疗药物+另一种靶向药物或者换一种化疗药物或许可以得到总生存期的获益, 而且培美曲塞的使用已经很明确地告诉我们是可以提高总生存期的, 化疗药物与靶向药物合理组合的使用非常重要。所以我们仍面临着如何合理选择治疗药物的问题。

因此我认为尽管一线使用EGFR-TKI的理由很充分, 可使患者有更长的无进展生存期同时毒副作用更少, 有治愈患者的可能, 但终究没有获得总生存期的提高, 其可信度是低的。一线治疗药物必须在全盘治疗策略的基础上选定, 非鳞癌EGFR突变型患者EGFR-TKI 或培美曲塞+铂类（顺铂> 卡铂）均为可选方案。

记者：对于TKI在二线和维持治疗的应用, 您的观点是怎样的呢?

陆舜教授：TKI用于二线治疗最重要的临床研究是INTERST, 其结果是, 与化疗相比患者没有获得总生存的差异, EGFR突变型患者与野生型患者相比有无进展生存期的获益并没有总生存期的获益。TKI用于维持治疗最著名的研究SATURN告诉我们, TKI治疗延长无进展生存期仅9天, 而且总生存获益的是野生型患者（1个月）, 突变型患者并未获益, 而我们需要付出的成本是巨大的。新英格兰医学杂志3月10号发表的1篇最新研究报道给出的结论认为, EGFR突变型患者似乎可以从TKI的治疗中得到总生存期的获益, EGFR突变型患者无论是在一线治疗、二线治疗还是维持治疗中使用EGFR-TKI均是值得的, 但尚不能肯定。

欧盟的观点或许能给我们一些启示, 2009年欧盟批准吉非替尼用于EGFR突变患者在任何阶段（一线、维持、二线）的使用, 因为在任何阶段启用TKI治疗都可以获得无进展生存期延长≥ 6月。在一线治疗中, Avastin+化疗和培美曲塞加顺铂的疗效已显示出总生存期的优势, 因此我们有理由认为没必要非常激进地一定要在一线使用TKI治疗, 在维持治疗或/二线治疗中, TKI的疗效与培美曲塞是相似的。总之我的观点是应给患者TKI治疗的机会, 用到就好。

记者：周教授, TKI对EGFR突变阳性的NSCLC患者的疗效已得到肯定, 但一些患者会出现耐药, TKI耐药的评价标准是怎样的?目前我们已知的耐药机制是什么?

周彩存教授（上海市肺科医院肿瘤科）：大量研究表明, EGFR突变阳性的NSCLC患者对TKI治疗较为敏感, 但TKI初始治疗有效的患者, 随着治疗时间的延长, 几乎都会出现耐药。2010年Jackman’ s在JCO上发表了有关TKI耐药的定义, 建议结合分子标志和我们临床通用的实体廇疗效评价标准/WHO标准一起来判断用TKI治疗后是否产生获得性耐药。以实体廇疗效评价标准/WHO标准好还是以分子标志作为评价标准好, 我们还没有很好的答案。

目前TKI耐药的机制我们已经明确的有二个, 一个是T790M突变, 另一个是C-MET扩增。尽管我们已知至少70%患者的耐药是分子机制引起的, 分子标志物可以指导我们对这部分患者的临床实践, 但大约25%的病人的耐药机制我们不是非常清楚。

记者：患者经TKI治疗后发生单纯脑转移算不算耐药?

周彩存教授：我们都知道, 脑组织中有血脑屏障, 很多药物不能透过血脑屏障, 通常我们会将脑和其他器官分开来看。有的患者经TKI治疗后全身状况都控制得比较好, 只有脑组织发生了转移。有学者检测了脑转移患者脑积液和身体其他部位EGFR突变状态, 发现脑组织中EGFR继续保持原有的敏感性, 表现为19外显子缺失。而全身进展的患者可能存在T790M突变。告诉我们脑组织和全身可能是不一样的, 反映了肿瘤的异质性。Jackman’ s的另一个临床研究检测了脑组织中TKI的药物浓度, 发现有的患者脑组织中的药物浓度比血清浓度低很多, 的确存在血脑屏障, 药物不能从血液进入脑组织; 有的病人在最低药物浓度情况下取得了很好的疗效有的却无效, 也告诉我们脑与其它组织可能是不一样的。因此单纯脑组织转移的患者不能判断为耐药, 可能是药物的透过存在问题。

记者：请您再进一步介绍一下有关T790M突变和C-MET扩增的研究证据。

周彩存教授：细胞水平的研究已经证实, 只要患者存在T790M突变, 用第一代TKI（吉非替尼、厄洛替尼）治疗均无效, 没有T790M突变的病人均有很好的疗效。分子靶标中T790M突变与TKI获得性耐药相关, 有关T790M突变存在三大问题需要解决：T790M突变是原发性的还是获得性的?如何克服T790M突变?不可逆TKI对T790M突变是否有效?美国的一个小样本研究告诉我们, 患者经TKI治疗后, 62%的患者有T790M突变, 但有T790M突变的患者比无突变患者的生存期长（39个月vs. 26个月）。有一项研究对200多例患者进行T790M突变检测, 发现11例患者在治疗前已有T790M突变, 说明T790M突变是原发性的。西班牙的一项研究发现, 大约1/3的患者治疗前存在T790M突变, 有突变患者与无突变患者的缓解率相似（60% vs. 70%）, 经厄洛替尼治疗后无突变患者中位生存期长（18个月vs. 12个月）。

二代TKI BIBW2992是一个双靶点不可逆TKI。细胞水平研究已经告诉我们BIBW2992对T790M突变的细胞株有很好的疗效, IC50比较低, 在我们身体可以达到的药物浓度水平之内。Miller等学者进行了一项Ⅲ 期临床研究, 585例患者经化疗治疗失败后给予一代TKI治疗, 再失败的患者随机分组接受BIBW2992或安慰剂治疗, 主要终点指标是总生存期。治疗组取得了无进展生存期的明显改善（3.3个月vs. 1.1个月）, 进展风险降低了62%。缓解率得到提高（58% vs. 19%0）。但总生存期相似（10.78个月vs. 11.96个月）, 差异无统计学意义。原因无法解释。去年ASCO大会上报道了另一个关于二代TKI的小型Ⅱ 期临床研究的结果, 是关于PF299804的研究, 一线TKI治疗失败的患者再用PF299804治疗, 没有获得疾病缓解率的提高, 但获得了较长的疾病稳定状态, 我们期待着这个药物的Ⅲ 期临床研究结果。

有研究表明肿瘤组织获得性耐药的患者, C-MET基因扩增明显, 说明C-MET扩增与耐药明显相关, C-MET扩增可以和T790M突变同时并存。现在已开发出很多C-MET抑制剂, 有小分子C-MET抑制剂和单抗。我们已经知道, C-MET扩增伴EGFR突变的患者采用TKI加C-MET抑制剂治疗可以恢复肿瘤细胞对TKI的敏感性。ARQ197-209是一个C-MET抑制剂, 在去年ASCO大会上Schiller等报告了关于ARQ197-209的随机对照双盲研究, 一线化疗失败的患者随机分为厄洛替尼加ARQ197-209治疗和单纯厄洛替尼治疗, 单纯厄洛替尼治疗失败的患者再交叉进入厄洛替尼加ARQ197-209治疗组, 结果是病人经厄洛替尼加ARQ197-209治疗后, 无进展生存得到改善, 进展风险下降了19%, 虽然总生存期差异无统计学意义, 但34例单纯厄洛替尼治疗失败的患者再给予厄洛替尼加ARQ197-209治疗后, 23例可分析病例中的2例部分进展, 9例疾病稳定, 疾病控制率超过了50%, 说明C-MET扩增的患者用C-MET小分子抑制剂治疗是一个很好的选择。

记者：TKI治疗耐药后, 应该停止还是继续TKI治疗?

周彩存教授：一个小样本研究以中国人、肺腺癌、不吸烟患者为主, 21例患者一线接受吉非替尼治疗, 18例疾病控制的患者二线给予厄洛替尼治疗, 结果12例患者肿瘤得到控制（疾病控制率60%）, 而3例一线治疗肿瘤进展的患者经二线厄洛替尼治疗后均无效。另一个小样本临床研究也给我们提供了很重要的信息, 一线TKI治疗进展的病人停药3周后再重复使用TKI治疗, 随访并分析患者的情况（肿块大小和SUV值）发现, 一线治疗失败停药后所有患者的肿块都变大了, SUV值升高了, 而在停药3周重复使用TKI治疗后, 很多病人的肿块变小了, SUV值降低了。提示TKI治疗失败并不意味着肿瘤已耐药, 继续使用可能有效。这是个体现象还是普遍现象我们还不清楚。

目前TKI治疗耐药的患者我们有三种选择：停药; 继续使用原来的TKI再加上另一种策略, 脑部转移的患者可继续使用原来的TKI再加上脑部的局部治疗; 全身肿瘤非常缓慢生长的患者可继续TKI再加上另一种新的治疗策略。三种策略哪个好哪个不好, 我们不清楚。

TKI的后续治疗策略, 我认为应将一线应用和二线应用分开来。一线治疗失败的患者, 可根据 PS评分和组织学类型造择治疗方案, PS 0-1分的患者可用标准含铂双药方案（NCCN指南）, PS 2分的患者可用单药化疗方案。二线TKI治疗失败的患者, 应用标准二线化疗方案（培美曲塞、多烯紫杉醇）。一些用TKI治疗后进展缓慢、脑转移的病人继续TKI治疗联合其他治疗策略是将来发展的方向。

记者：还有一些患者的耐药机制我们还不明确, 今后的研究应关注什么?

周彩存教授：25%~30%的患者的耐药机制分子靶标还不清楚, 我们想出了很多治疗策略, 包括EGFR-TKI+抗血管生成抑制剂、EGFR-TKI+AKTi、 EGFR-TKI+PI3Ki、 PAN HERi、 EGFR-TKI+HSPi和EGFR-TKI+MEKi。ZEPHYR研究我们已经很熟悉了, 这项研究用的是双靶点药物Vandetanib, 一线化疗失败的病人用TKI治疗仍然失败的病人随机接受Vandetanib和空白对照治疗, 结果是虽有无进展生存的改善, 总生存没有改善（风险比0.95）, 告诉我们双靶点药物的作用和地位仍不明了, 我们只能认为不可逆TKI有希望, 联合METi、联合下游抑制剂是我们今后探索的方向。

在孙燕院士、吴一龙教授、周清华教授、廖美琳教授的主持下, 在与会专家的共同参与下, 本次论坛就EGFR突变型肺癌的处理达成以下共识：

（1）推荐对EGFR突变型晚期NSCLC一线使用EGFR-TKI, 直至疾病进展或毒性不能耐受; 对于EGFR突变状态未知的患者, 不推荐一线使用EGFR-TKI。（2）一线化疗过程中才知道的EGFR突变型NSCLC, 不推荐立即转换或联用EGFR-TKI; 一线使用化疗的EGFR突变型患者, 建议将EGFR-TKI作为维持治疗或二线使用。（3）不推荐对早期EGFR突变型肺癌行术后辅助EGFR-TKI治疗; 建议进行EGFR突变型早期NSCLC术前或术后辅助EGFR-TKI治疗的临床研究。（4）不推荐对EGFR突变型局部晚期NSCLC行同步化放疗后的EGFR-TKI维持治疗; 不推荐对EGFR突变型局部晚期NSCLC行同步化放疗联合EGFR-TKI。