Virnig BA, Tuttle TM, Shamliyan T, et al. Ductal carcinoma in situ of the breast： A systematic review of incidence, treatment, and outcomes [J]. J Natl Cancer Inst, 2010, 102（3）：170-178.

1b。

乳腺导管原位癌（ductal carcinoma in situ, DCIS）是一种非浸润性的乳腺癌, 它包括了从不威胁生命的低度恶性病变到也许隐匿了浸润性乳腺癌病灶的高度恶性病变。随着检查技术及治疗手段的发展, DCIS的发病率、治疗及疗效的相关研究在近几十年内有很大发展。DCIS与浸润性乳腺癌之间的关系目前仍不清楚。

分析DCIS的发病率与检查手段、人群特点、危险因素等之间的关系, 不同治疗手段对DCIS的复发率与最终疗效的影响, 探索DCIS与侵袭性乳腺癌之间的相互联系。

• 研究方法：系统评价。

• 检索方法：在MEDLINE、Scirus、Cochrane数据库以及Sloane Project、International Breast Cancer Screening Network的网站上进行检索, 同时在相关综述的参考文献及相关会议中查找可能合适的研究。检索文献的出版时间范围从1965年到2009年1月31日。

• 入选标准：研究DCIS发病率、分期、治疗和预后的文献。

• 排除标准：未出版或进行中的研究, 仅对浸润性乳腺癌进行的研究, DCIS与浸润性癌相结合的研究, 非乳腺的导管癌, 动物或体外实验, 对其他出版物、内容及病例报告结果的分析。

• 干预措施：治疗方法包括激素替代治疗（hormone replacement therapy, HRT）、保乳手术（breast-consering surgery, BCS）、乳房切除术和放疗。诊断技术包括乳腺X线检查、磁共振成像（magnatic resonance imaging, MRI）和前哨淋巴结活检（sentinel lymph node biopsy, SLNB）, 他莫昔芬（Tamoxifen）和雷洛昔芬（Raloxifene）用于化学预防。

• 评价指标：发病率、局部复发率、死亡率。

• DCIS的发病率总体呈上升趋势, 在50岁以上妇女中上升更明显; 年龄与家族史是DCIS发病的高危因素。

• 乳腺X线检查的应用诊断出更多DCIS, 但未能完全解释DCIS发病率的上升。

• 他莫昔分可有效预防DCIS与浸润性癌, 而雷洛昔芬只能降低浸润性癌的发病率。

• 在发现多中心病变和测量肿瘤大小中, MRI比乳腺X线检查更为敏感。

• 年龄小、切缘阳性、肿瘤大小和分期、粉刺状坏死等与DCIS的复发相关。

• 与单纯保乳术相比, 保乳术后行放疗的疗效更好。

DCIS发病率目前仍在上升, 目前的筛查技术对DCIS的诊断价值仍需进一步研究。DCIS与浸润性乳腺癌的关系尚未明确。临床应用中应重视ER、PR及HER2等标志物对诊断及治疗的指导作用。

DCIS是非浸润乳腺癌, 包括从无生命威胁的低级别病灶到藏匿浸润性乳腺癌病灶的高级别病灶。随着基于钼靶（mammography, MG）检查的乳腺癌筛查的广泛开展, DCIS检出率明显升高, 美国DCIS已占乳腺癌新发病例的25%。目前, DCIS一般被作为浸润性乳腺癌的前躯病变, 但人们对其自然病程仍知之甚少, 因而临床上对DCIS的合理预防和诊治一直存在争议, 本评价文献就相关争议的四个问题进行了解答。

该文献回答的第一个问题是：DCIS及其特殊病理亚型的发病率和流行情况如何?其发病率和流行情况是否受到检测方法、人群特点和其他危险因素的影响?

来自SEER的数据表明, 自上世纪70年以来, DCIS发病率呈快速上升趋势, 到2004年DCIS发病率达32.5/10万, 高于1975年5.8/10万的发病率, DCIS发病率的上升主要表现为非粉刺型DCIS发病的增加, 而粉刺型DCIS发病率在1995年后基本处于平台期并略有下降, 这与浸润癌发病趋势相似, 但浸润癌发病率的上升趋势在2002年和2003年突然转为下降, 至2004年达124.3/10万, 一直到2007年未再继续下降, 浸润癌发病的上升则主要表现为50岁以上妇女和ER阳性患者^[1]。也有其他报告乳腺癌发病率变化与SEER的数据不一致, 尽管SEER数据也有局限性, 但SEER是基于美国人群的12个SEER注册登记的高质量数据, 代表美国人群的14%, 因而来自SEER数据的DCIS发病率和流行情况较为可靠。由于我国缺乏基础数据收集系统和未普及基于MG的乳腺癌筛查, DCIS的发病率尚不清楚, 据前几年城市妇女乳腺癌检查的数据, 我国DCIS的发病情况可能处于美国七八十年代的水平。

DCIS和浸润癌的发病时间、年龄、种族、家族史、基因、乳腺密度、身体肥胖指数、HRT、化学预防和MG筛查十大危险因素基本相似。不论是观察性研究还是随机性研究都支持HRT与浸润癌有关, 但HRT与DCIS发病相关性存有争议, 5个观察性研究和1个随机性研究认为HRT和DCIS发病有关, 不过基于群体的研究认为曾用HRT与DCIS发病率无关; 大宗妇女健康临床随机研究也仅支持HRT增加浸润癌发病率, 并不影响DCIS发病率; 挪威妇女健康大宗前瞻性队列研究认为, 无论现在用HRT少于5年还是超过5年的妇女, HRT与DCIS发病率无相关性, 但该研究却没有与未曾用HRT妇女比较; 一项群体性筛查研究则发现与未曾用HRT比较, 用HRT少于5年妇女的DCIS发病率下降, 而超过5年的妇女DCIS发病率增加。最近Farhat等^[2]报道超过69万妇女的流行病学研究显示, 对于50~69岁妇女, HRT与DCIS发病密切相关。鉴于目前研究的方法和人群选择各不相同, 尚难证实HRT与DCIS发病的相关性。与此相反, 8项来自美国和其他国家的基于群体的随机研究中有7项研究支持MG增加了DCIS的检出率。有关DCIS的预防研究方面, 4项大宗随机研究中有2项试验NSABP-P1和IBIS均证实他莫昔芬可预防高风险妇女的DCIS和浸润癌发生, 另2项试验由于纳入标准为普通人群和入组病例数不够, 未能证明他莫昔芬的预防效果, 尽管如此, 美国FDA还是采纳前2个试验结果批准了他莫昔芬预防乳腺癌的适应证; 目前的临床随机试验均显示雷洛昔芬仅能预防浸润癌的发生, 不能预防DCIS的发生, 故美国FDA未批准雷洛昔芬预防乳腺癌的适应证, 但与他莫昔芬比较, 雷洛昔芬用4年后其子宫内膜癌和血液凝固并发症分别下降了36%和29%。

该文献回答的第二个问题是：MRI检查和SLNB的应用对DCIS患者临床预后有何影响?

随着乳腺MRI用于浸润性乳腺癌治疗前评估的增加, MRI的发现对浸润癌治疗的修正导致更多的广泛局部切除、双乳全切除术和/或对侧乳腺的治疗, 然而乳腺MRI在DCIS的应用仍未确定。6项观察性研究中, 有3项研究显示, MRI对DCIS患者的多中心病灶检出的敏感性达42%~94%, 而MG的敏感性仅为26%~46%, MRI评估DCIS病灶范围的准确性也高于乳腺X线拍片; 然而3项研究中有2项研究发现, 在确定DCIS大小和范围方面, MRI比MG更可能造成高估, 另3项研究有2项则发现MRI比MG更可能造成对肿瘤的低估。MRI在评估双侧乳腺方面的优势在于可发现2.6%的对侧隐性乳腺癌。MRI的这些发现有助于术前对肿瘤范围和对侧乳腺癌的更好评估, 为治疗选择或修正（保乳或全乳切除）提供依据。但MRI检查提示需要进行活检的病例中, 72%活检为良性病变, MRI敏感性较高, 但特异性相对较低, 不可避免将导致临床上过度诊断, 增加不必要的活检和患者焦虑情绪。一项回顾性研究显示136例接受保乳手术的DCIS患者, 术前31例进行MRI检查, 105例未接受MRI检查, 而两组8年的局部复发率均为6%, 差异并无统计学意义^[3]。目前DCIS患者应用MRI的结论都是观察性研究的结果, 还不能确定DCIS应用MRI的临床价值, 需进一步进行通过随机对照研究来明确MRI检查的受益人群和临床价值。

理论上单纯DCIS并不会发生淋巴结转移, 并不需要行SLNB。但术前由穿刺活检诊断的DCIS病例中, 经局部切除或全乳切除的标本中发现约15%的浸润癌, 为某些DCIS患者行SLNB提供了依据。在4项观察性研究中, 有2项研究发现初期诊断DCIS患者较最终诊断DCIS（局部切除或全乳切除后）的SLNB转移率高, 分别为9.8%和5.0%; 另2个研究发现最终诊断DCIS伴微浸润患者的SLNB转移风险较单纯DCIS高, 分别为9.3%和4.8%。单纯DCIS患者, AJCC pN1（mic）和pN1 SLN转移总风险少于1%, 而SLNB允许假阴性为5%, 因些, SLNB并不影响绝大多数DCIS患者的重要预后（生存率、复发和生活质量）。目前仍缺乏大型随机临床研究证实DCIS患者行SLNB对预后有益。因此, 临床上考虑在术前经皮穿刺活检诊断为DCIS患者中, 选择年龄较小、肿瘤或钙化灶范围较大（≥ 4 cm）、高级别或粉刺型病灶、外上象限病灶和乳头溢血等患者行SLNB似乎更为合理, 以避免过度治疗。

该文献回答的第三个问题是：如何根据DCIS肿瘤或患者特征判断局部控制和预后?

与浸润癌相比, 有关DCIS预后特征的研究文献缺少深度和数量。因为DCIS总体预后较好, 10年生存率可达98%以上, 而10年局部复发率10%, 浸润为24%, DCIS诊断后乳腺癌相关死亡率小于2%。因此, 通常用局部复发的风险来评价DCIS的预后, 既往回顾性临床研究结果显示, 患者年龄小、手术切缘阳性、肿瘤范围大、核分级高和粉刺型DCIS的局部复发率较高。美国加州大学Kerlikowske等^[4]对1 162例仅接受局部切除的DCIS患者进行回顾性分析的结果显示, 与临床不可触及病灶且p16、COX-2、Ki67均为阴性患者相比, 可触诊病灶且p16、COX-2、Ki67均为阳性者的8年内发生浸润性癌的危险明显增高（19.6% vs. 4.1%, P=0.018）。目前, 临床上仍缺乏判断DCIS复发或进展为浸润癌的可靠预测指标。近年基因研究的进展揭示, 不同基因分子分型的乳腺癌有着不同的生物学特性, 而基因分子分型或基因表达差异将成为DCIS预后预测研究的重要方向, 有望解答DCIS预后预测问题。

该文献回答的第四个问题是：手术、放疗和全身治疗对DCIS患者治疗效果的影响?

目前DCIS的治疗模式主要是全乳腺切除或局部切除加放疗, 激素受体阳性者术后接受他莫昔芬治疗。Boyages等的Meta分析显示, DCIS行全乳腺切除和局部切除加放疗的局部复发率分别为1.4%和8.9%, NSABP B-17和EORTC 10853等大型临床随机试验均证实术后放疗可降低局部复发的风险达45%~55%。然而, 与单纯局部切除相比, 无论全乳切除还是局部切除加放疗并不能提高患者的总体生存。而Silverstein等的研究结果表明, 手术切缘大于1 cm或Van Nuys预后指数3~4分的DCIS患者, 局部切除术后是否加放疗并不影响局部的复发率。因此, 对于部分低危的DCIS患者, 局部切除术后免行放疗是可行的, 但如何明确低危的DCIS患者仍有待进一步的临床研究确定。NSABP B-24等临床随机试验的结果显示, 他莫西芬可降低DCIS局部复发和对侧乳腺癌发生。这些研究回答了三大治疗措施对DCIS预后的影响, 总的来说, 手术和放疗的目的为局部控制, 减少局部复发, 对总生存率无影响, 而他莫西芬对局部复发和对侧乳腺癌均有影响。有关芳香化酶抑制剂对绝经后DCIS辅助治疗的效果, NSABP B-35试验进行阿那曲唑和他莫昔芬辅助治疗DCIS的Ⅲ 期随机临床试验, 其最后结果在等待中。

本文献对既往有关DCIS的研究文献进行总结和分析, 并针对有关的临床实践问题提出现有的研究证据。本文献引用了从1965年至2009年1月发表的医学文献, 来源包括MEDLINE、Scirus、Cochrane数据库等, 入选的文献达374篇, 既有随机对照研究, 也有观察性研究, 样本量大, 多数结论可靠, 基本体现了目前DCIS相关的研究证据。但由于既往研究的各种局限性, 且不少研究均为观察性研究, 我们在临床实践中应用这些研究的结论时, 仍需要综合考虑各种因素, 才能作出较合理的选择。DCIS的临床预后好, 且并不是所有DCIS均发展为浸润癌, 未经治疗的DCIS约有50%~60%并不发生浸润。因此, 如何综合各种临床病理因素和分子生物学指标, 根据复发和发生浸润癌的风险对DCIS作进一步的分型, 避免过度治疗仍然是目前临床上需要继续研究的难题。