引用本文
汤兆明, 王琳, 胡丽华. 中国人群白细胞介素-13基因多态性与哮喘易感性关系的Meta分析.循证医学，2011, 11(3): 154-159
TANG Zhao-ming, WANG Lin, HU Li-hua. Meta-Analysis on the Association of Interleukin-13（IL-13）Gene Polymorphism and the Genetic Susceptibility of Asthmain Chinese Population. Journal of Evidence-based Medicine, 2011,11(3): 154-159  
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中国人群白细胞介素-13基因多态性与哮喘易感性关系的Meta分析
汤兆明, 王琳, 胡丽华
华中科技大学同济医学院附属协和医院检验科, 武汉 430022
胡丽华,Tel：027-85726325;E-mail：toumin@126.com

作者简介: 汤兆明（1978-）,男,湖北荆州人,医学博士,研究方向为临床分子诊断学。

摘要

目的 评价白细胞介素-13基因多态性与中国人群哮喘易感性的关系。方法 检索中文及外文数据库,全面收集2010年8月之前发表的研究中国人群IL-13基因多态性与哮喘相关性的病例对照研究,对采纳的数据进行Meta分析。结果 9篇文献被纳入分析,其中涉及C1923T多态性的文献5篇、G2044A多态性的文献5篇。Meta分析计算合并比值比（95%可信区间）：TT/CC基因型为4.15（2.83~6.09, P=0.000）;CT/CC基因型为1.97（1.53~2.53, P=0.000）;AA/GG基因型为1.92（1.00~3.72, P=0.051）; GA/GG基因型为1.44（1.14~1.82, P=0.000）。TT/CC、AA/GG、GA/GG研究数据不存在发表偏倚（ P值分别为0.175、0.968、0.633）;CT/CC研究数据存在发表偏倚（ P=0.010）。结论 当前的研究支持IL-13+1923位点基因型TT和+2044位点基因型GA是哮喘发病的危险因素,+1923位点基因型CT和+2044位点基因型AA与哮喘发病尚无明确关系。

关键词: 白细胞介素-13; 哮喘; 基因多态性; Meta分析
中图分类号:R446.9 文献标识码:A 文章编号:1671-5144（2011）03-0154-06
Meta-Analysis on the Association of Interleukin-13（IL-13）Gene Polymorphism and the Genetic Susceptibility of Asthmain Chinese Population
TANG Zhao-ming, WANG Lin, HU Li-hua
Department of Clinical Laboratory, Union Hospital, Tongji Medical College,Huazhong University of Science and Technology, Wuhan 430022, China
Abstract

Objective To investigate the association between Interleukin-13（IL-13） gene polymorphism and the genetic susceptibility of asthma.Methods Published data relating to case-control studies reporting the link between IL-13 polymorphisms and asthma in Chinese population were retrieved through Chinese Bio-medicine Database（CBM） and PubMed. Meta-analysis was conducted to determine whether the IL-13 gene polymorphisms were associated with asthma.Results Night studies were finally accepted for analysis. There were four studies focused on C1923T polymorphism, and four studies focused on G2044A polymorphism. One study was focused on both polymorphisms. The odds ratio for asthma for TT/CC genotypes was 4.15 （95%CI 2.83~6.09, P=0.000）, for CT/CC was 1.97 （95%CI 1.53~2.53, P=0.000）. The odds for asthma for AA/GG genotypes was 1.92 （95%CI 1.00~3.72, P=0.051） and for GA/GG was 1.44 （95%CI 1.14~1.82, P=0.000）. There is a publication bias regarding CT/CC genotype （ P=0.010）. No significant publication bias was found regarding TT/CC、AA/GG、GA/GG genotypes （ P=0.175、0.968、0.633）.Conclusion IL-13 gene +1923TT and +2044GA genotypes should be associated with susceptibility of asthma in China. There was no evidence to confirm that other genotypes in position +1923 and +2044 were associated with asthma in China.

Key words : Interleukin 13; asthma; polymorphism; meta-analysis

人白细胞介素-13（IL-13）基因长度约为4.5 kb, 包括4个外显子和3个内含子, 定位于5号染色体的q31区。在这个染色体区域还包含有IL-4、IL-3、IL-5、IL-9等其他炎症相关因子的编码基因。人IL-13细胞因子由132个氨基酸组成, 与鼠源性的IL-13存在61.7%的相似性。在未成熟IL-13蛋白的氨基端有一个20氨基酸长度的信号肽。IL-13主要由Th2细胞分泌, 其他分泌IL-13的细胞还包括肥大细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞和NK细胞。哮喘患者的肺部一般高表达IL-13[1], 而单独IL-13也是诱导小鼠哮喘样组织改变的充分必要条件[2, 3]。

由于IL-13因子在哮喘病理机制中扮演重要角色, 因此IL-13基因被认为是哮喘发生的相关基因。IL-13基因区域存在多个单核苷酸多态性（single-nucleotide polymorphism, SNP）, 对于中国人群, 研究主要集中在SNP rs1295686（C1923T）和 rs20541（G2044T、Arg130Gln）[4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20]。由于IL-13前体蛋白有一个20氨基酸的信号肽序列, 因此Arg130Gln也被写作Arg110Gln[21]。目前关于IL-13 C1923T及G2044T变异与哮喘发病的相关性仍然存在争论。本文收集了以往采用病例对照设计研究中国人群IL-13 SNP C1923T和G2044T与哮喘相关性的报道, 通过Meta分析以进一步提高对于IL-13 SNP C1923T和G2044T与哮喘相关性的认识。

1 材料和方法
1.1 文献检索策略

联合检索中国生物医学文献数据库、中国学术期刊全文数据库、万方科技期刊全文数据库、重庆维普中文科技期刊全文数据库、PubMed和ISI Web of Knowledge数据库。不设检索时间限制, 末次检索时间为2010年8月22日。中文检索关键词为：哮喘、白细胞介素-13或IL-13、多态性; 英文检索关键词为：asthma、IL-13或interleukin-13、polymorphism或variant、Chinese或China。手工检索相关论著和综述的参考文献。

1.2 数据纳入和排除标准

文献纳入标准：①研究为探讨哮喘和IL-13基因C1923T或G2044T变异关联性的病例对照研究; ②研究对象为中国人群, 以哮喘患者为病例组, 与患者无亲缘关系的健康者为对照组; ③原文提供基因型的频数或可以推算得到; ④有哮喘的明确诊断标准; ⑤对照人群中的被研究位点符合Hardy-Weinberg平衡。同一科室或同一作者的多个文献报道, 只选取样本例数大的文献, 如例数相同则选取发表时间较晚的文献。

1.3 数据的提取

所有的数据都由两位作者根据设置的检索策略和纳入标准独立进行提取。有异议的文献数据通过第三位作者判断, 并最终达成一致。文献中提炼的数据包括：作者、发表年份、哮喘和对照的描述、人口统计、研究人群的血统、基因型及样本例数。

1.4 统计学分析

基于病例及对照的基因型频率计算比值比（odds ratio, OR）和标准误（standard error, SE）。对于C1923T计算的OR包括：TT vs. CC、CT vs. CC。对于G2044A计算的OR包括： AA vs. GG、GA vs. GG。

数据间异质性通过Q检验和I2进行评估。根据Cochrane组织建议[22]：当Q检验P< 0.1且I2> 50%时认为研究间存在异质性采用随机效应模型, 反之采用固定效应模型。通过Egger计算和漏斗图评估发表偏倚。对于Egger检验的解释, 当P< 0.1时认为具有统计学意义。通过统计学软件STATA 10.0进行分析。

2 结 果
2.1 入选文献基本特征

通过检索获得24篇文献, 其中6篇报告因与其他文献中的数据部分或完全重叠而被排除在外[4, 6, 11, 12, 18, 23]。1篇文献因没有具体数据被排除[9]。1篇文献侧重于方法学研究被排除[24]。3篇文献不是关于IL-13 C1923T 或G2044T多态性与哮喘相关性的研究[25, 26, 27], 因此被排除在外。1篇文献是关于家系的研究, 不被采纳[28]。另有2篇文献中对照组数据不符合Hardy-Weinberg平衡从而被排除[17, 19]。新近发表的1篇文献由于对IL-13基因型的描述不正确而被排除[29]。

最后有9篇文献被纳入Meta分析, 其中4篇是关于IL-13 C1923T多态性与哮喘相关性的分析[5, 7, 8, 10], 4篇是关于IL-13 G2044T多态性与哮喘相关性的分析[13, 14, 15, 16], 1篇同时研究了以上两个位点[20]。被纳入Meta分析的文献中数据的描述见表1和表2。被纳入的文献所研究的对象均为中国人, 2项研究在汉族人群聚居城市进行, 但未说明研究人群的民族属性, 另外7项以汉族人为研究对象; 哮喘的诊断均采纳权威机构制定的标准; 病例对照组间基线特征一致; 所有研究均采用PCR-RFLP法检测基因型, 方法明确可靠、结果数据明确。

表1 IL-13 1923 C/T与哮喘相关性纳入文献的相关数据
表2 IL-13 2044 A/G与哮喘相关性纳入文献的相关数据
2.2 IL-13+1923位点基因型频率分析

有5篇文献研究了该位点。对于基因型TT与CC的比较, 异质性检验结果I2=36.6%, P=0.177, 采用固定效应模型进行Meta分析, 结果见图1。对于基因型CT与CC的比较, 异质性检验结果为I2=17%, P=0.306, 采用固定效应模型进行Meta分析, 结果见图2。在中国人群中IL-13+1923T（包括基因型TT, CT）频率在哮喘组增高, 其中TT vs. CC, 合并后总OR=4.15, 95%CI 2.83~6.09, P=0.000; CT vs. CC, 合并后总OR=1.97, 95% CI 1.53~2.53, P=0.000。

图1 IL-13 1923 C/T多态性与哮喘相关性的Meta分析森林图（TT vs. CC）

图2 IL-13 1923 C/T多态性与哮喘相关性的Meta分析森林图（CT vs. CC）

2.3 IL-13+2044位点基因型频率分析

有5篇文献被纳入对此位点的Meta分析。对不同基因型间的数据进行异质性检验。AA vs. GG研究间异质性I2=68.7%, P=0.012, 因此对其进行随机效应模型的Meta分析。基因型AA在哮喘组的频率与基因型GG差异无统计学意义（OR=1.92, 95%CI 1.00~3.72, P=0.051）, 见图3。GA vs. GG研究间异质性I2=79.6%, P=0.001, 因此对于GA vs. GG的比较采用随机效应模型。基因型GA与哮喘的发生频率具有正相关性（OR=1.44, 95%CI 1.14~1.82, P=0.000, 见图4）。

图3 IL-13 2044 G/A多态性与哮喘关系的Meta分析森林图（AA vs. GG）

图4 IL-13 2044 G/A多态性与哮喘关系的Meta分析森林图（GA vs. GG）

2.4 发表偏倚的评估

CT/CC研究数据漏斗图不对称（图未显示）, Egger线性回归分析偏倚的t=5.77, P=0.010< 0.05, 存在发表偏倚。而TT/CC、AA/GG、GA/GG研究数据的漏斗图均对称（图未显示）, 偏倚的t值分别为1.77（P=0.175> 0.05）、-0.04（P=0.968> 0.05）、-0.53（P=0.633> 0.05）, 均不存在发表偏倚。

3 讨 论

细胞因子IL-13在哮喘的病理生理过程中起重要作用。在IL-13基因内的多个SNP中, SNP C1923T、G2044A与哮喘的相关性最受关注。本研究通过Meta分析发现中国人群中IL-13 +1923位点基因型TT和 +2044位点基因型GA与哮喘的发生存在一定的相关性（两者P=0.000）。

认为IL-13在哮喘的发生中起着重要的促进作用, 其原因主要在于IL-13能够提高B细胞的活性, 增强其分泌IgE的能力。哮喘患者气道往往可检测到高水平的IL-13因子。IL-13基因多态性与哮喘的相关性一直受到高度关注。Graves等于2000年发现IL-13基因中的两个SNP（C1923T, G2044A）, 并同时证明此两个SNP与气道高反应性标志物IgE水平具有一定的相关性[30]。由于SNP C1923T位于IL-13基因的第三内含子中, 其发挥作用的方式还不清楚, 可能的机理是IL-13+1923C易于被甲基化从而抑制IL-13基因的转录, 而 +1923T则可能使得这种转录抑制作用下降, 从而有利于IL-13基因的高表达。本文通过Meta分析发现中国人群中IL-13+1923基因型TT与哮喘的发生存在相关性（P=0.000）。虽然已有的数据也支持基因型CT与哮喘的发生存在相关性（P=0.000）, 但由于基因型CT/CC的数据存在发表偏倚, 因此基因型CT与哮喘发生的确切关系尚不能确定。IL-13+1923基因型 TT与哮喘相关性的具体分子生物学机制还有待进一步的研究。

IL-13 SNP G2044A位于IL-13的第四号外显子中, 其编码的氨基酸位于IL-13蛋白因子的130位（对应的氨基酸为130 Arg/Gln）, 此位点被认为是IL-13与其受体结合的关键部位, 因此IL-13 SNP G2044A与哮喘的相关性研究较受关注。实验研究表明, 与野生型IL-13比较, Gln130型IL-13不仅可降低IL-13与假受体IL-13Ra2的亲和力从而有利于IL-13因子在体内的稳定性[31, 32, 33], 而且Gln130型IL-13更能激活单核细胞STAT6信号通路、CD23的表达以及B细胞IgE转换[33]。部分临床研究也发现IL-13 SNP 2044A与哮喘的发生存在正相关性[14, 19, 34]。然而仍有临床研究表明IL-13 SNP 2044A与哮喘的发生没有明显的相关性[11, 13]。本文通过Meta分析基于中国人群的文献报道数据发现中国人群中IL-13+2044基因型GA与哮喘的发生具有统计学相关性（P=0.000）。虽然AA vs. GG的合并OR=1.92, 但基因型AA与哮喘发生的相关性不能确定（P=0.051）。

哮喘的发生被认为与卫生条件的改善呈负相关, 我国哮喘的患病率正呈逐年上升的趋势。研究我国人群基因背景下的哮喘相关SNP意义重大。IL-13基因在哮喘的发生中起重要作用, 本文将研究中国人群IL-13基因两个位点基因型与哮喘易感性的文献数据进行Meta合并分析, 得出+1923位点基因型TT和+2044位点基因型GA与哮喘发生存在相关性。然而确定中国人群中IL-13 SNP C1923T、G2044A与哮喘发生相关性的结论仍需谨慎, 其在临床上的实际应用价值仍然需要大样本量的研究进行评价。

The authors have declared that no competing interests exist.

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