溃疡性结肠炎的循证治疗
王翠云, 丁一娟
武汉大学人民医院消化内科, 武汉 430060
丁一娟,武汉大学人民医院消化内科(430060);E-mail:dingyijuan@tom.com.

作者简介: 王翠云(1986-),女,在读硕士研究生,研究方向为炎症性肠病、慢性肝病。

摘要

目的 借助于循证医学的方法为溃疡性结肠炎患者选择药物治疗提供依据,并确定治疗目标及治疗方案。方法 在充分评估病人的情况后,提出临床问题,从Cochrane Library、PubMed、http://sumsearch uthscsa. edu/searchform4.htm、万方数据库检索相关证据,检索时间为2000-2010年。对所获证据进行评价,并结合病人意愿为患者制定治疗方案,随访患者。结果 共检索出相关的随机对照试验79篇,系统评价和Meta分析35篇。通过对检索结果进行分析并结合患者的意愿,为患者制定了合理的治疗方案。经过2年的随访证实,该方案适合患者。结论 采用循证治疗的方法,为成年男性溃疡性结肠炎患者确定合理的治疗方案和治疗目标,能有效地治疗溃疡性结肠炎。

关键词: 溃疡性结肠炎; 循证治疗; 随机对照试验; 系统评价; Meta分析
中图分类号:R574.6205 文献标识码:A 文章编号:1671-5144(2011)03-0164-05
Evidence-Based Treatment for Ulcerative Colitis
WANG Cui-yun, DING Yi-juan
Department of Gastroenterolog, Renmin Hospital of Whuhan University, Wuhan 430060, China
Abstract

Objective To formulate an evidence-based treatment plan for a patient newly diagnosed ulcerative colitis.Methods After clinical problems were put forward, systematic reviews, meta analysis and randomized controlled trials were collected from the Cochrane Library, sumsearch, Wanfang datebase and PubMed (2000 to 2010). Treatment protocol was produced by combining the evidence and the values of the patient.Results A total of 79 RCTs and 35 systematic reviews were identified. A rational treatment plan was made upon a serious evaluation of the data to control symptoms. After two years follow-up, the plan proved to be optimal.Conclusion The treatment efficacy in diagnosed ulcerative colitis has been improved by determining an individual treatment plan according to evidence-based methods.

Key words : ulcerative colitis; evidence-based treatment; randomized controlled trial; systematic reviews; meta-analysis
1 临床资料

患者, 男, 26岁, 以“ 腹痛伴间断脓血便1年, 再发加重10天” 为主诉入院治疗。患者1年以来腹部不适伴间断性排脓血便4~5次/天, 量一般, 伴有腹胀感及里急后重, 便前腹痛, 便后缓解, 一直未予治疗。10天前又无明显诱因出现上述症状, 患者自觉症状较前加重, 平均每日排黏液脓血便5~6次, 伴明显的里急后重。发病以来体重减轻5公斤, 食欲较差。查体:T 38.5℃, 神清, 贫血貌, 浅表淋巴结未见肿大, 心肺无异常, 腹平软, 左下腹轻压痛, 无反跳痛及肌紧张, 肝脾未扪及, 肠鸣音8次/分。化验:Hb 93 g/L, ESR 58 mm/h, CRP 120 mg/L, 粪常规:稀黏液便, RBC 25~30个/HP, WBC 10~20个/L, OB(++), 予反复3次查粪便病原学检查未见异常。钡剂灌肠示:直肠、乙状结肠移行处至升结肠, 结肠袋消失, 管壁增厚, 广泛、密集、大小不等结节增生, 小点状溃疡, 管腔变窄; 肠镜检查提示:直肠、乙状结肠移行处至升结肠处黏膜弥漫性充血、水肿, 黏膜粗糙呈细颗粒状, 有出血伴脓性分泌物粘附, 病变处弥漫性糜烂。

2 评估患者的情况并提出问题

结合患者的症状、实验室检查结果以及钡剂灌肠及肠镜结果, 溃疡性结肠炎急性发作(中度)诊断成立。患者为初次诊断为溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC), 有症状以来, 未曾用药, 症状反复, 据此, 提出具体临床问题:①UC药物治疗的目标是什么?如何进行针对性治疗?各种药物的最佳剂量如何选择?各种药物的安全性及效价如何?联合用药是否优于单用药?②UC患者是否需要使用抗生素和/或益生菌进行治疗?③UC患者是否需要用止泻药治疗?

3 证据检索

计算机检索Cochrane Library、PubMed、http://sumsearch uthscsa.edu\searchform4.htm, 检索时间截止至2010年。检索词为:ulcerative colitis、therapeutic purpose、 drugs、 probiotic、 antidiarrheal、 antibiotics、 RCT、 human、 meta-analysis、 systematic review。

4 检索结果

证据检索结果见表1

表1 溃疡性结肠炎证据检索结果
5 证据评价

Corchrane系统评价及Meta分析已进行了严格的评价与筛选, 论证强度及真实性都很高, 可直接评价其结果的重要性及实用性。其他系统评价主要是通过阅读所获文献, 对证据的真实性、重要性和实用性进行评价(主要指标包括是否随机、随机分配方案是否隐藏、是否采用盲法及基线情况等), 检索文献较系统全面, 可重复性好。

6 检索结果
6.1 UC药物治疗的目的是什么?如何进行针对性用药以及各种药物最佳剂量的选择?各种药物的安全性及效价如何?联合用药是否优于单用药?

UC作为世界卫生组织公认的疑难性疾病, 虽然对其病因及发病机制尚未完全清楚, 经过多年的研究总结已初步形成其治疗方案。目前对UC的治疗主要是控制急性发作、维持缓解、减少复发、防治并发症的发生。根据疾病的程度、范围及其病期等不同而有多种不同的分型标准, 临床上主要是根据溃疡性结肠炎的严重程度即轻、中、重度不同采取不同的治疗措施。此外, 症状持续的时间、之前是否使用药物治疗以及治疗效果如何、病程的长短等也影响我们对药物的选择。氨基水杨酸制剂如柳氮磺吡啶等仍作为轻中度UC患者诱导和维持缓解症状的一线临床用药[1, 2, 3]

在诱导缓解方面, 柳氮磺吡啶是过去用于治疗UC的主要药物, 但是由于其副作用较大已逐渐被新型5-氨基水杨酸(5-aminosalicylic acid, 5-ASA)如美沙拉嗪、巴柳氮等取代, 新型5-ASA由于不会引起不育等副作用, 临床应用价值优于柳氮磺吡啶, 适用于轻中度溃疡性结肠炎特别是有生育要求的患者, 但是其价格较为昂贵[1, 4]。2篇系统综述认为[5, 6], 对于急性发作的轻中度左半结肠病变患者优先考虑局部用药治疗, 研究证明5-ASA用于局部灌肠治疗其效果优于激素灌肠治疗, 因此治疗轻中度左侧结肠炎或者直肠炎时, 首选5-ASA泡沫或者灌肠剂灌肠治疗, 但由于直肠内含有大量的感觉神经, 此部位发生炎症时疼痛症状比较明显, 对这些患者给予灌肠治疗疼痛常难以忍受, 直肠炎的患者还应同时给予5-ASA栓剂治疗, 患者耐受性好。1篇RCT研究结果显示布地奈德灌肠剂与泡沫剂治疗临床效果无明显差异, 但泡沫剂治疗病人耐受性较好[7]。对于大剂量5-ASA治疗2周仍无效的UC患者考虑给予激素治疗, 以往常用的激素如氢化可的松等效果较好但副作用大, 近年来用于局部用药的新型糖皮质激素如布地奈德、丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate, BDP)等, 研究发现BDP治疗UC与传统的激素治疗UC效果无明显差异, 但其对患者血激素的水平影响较小, 局部用药效果差者应改用口服给药; 而对于激素治疗无效或者需长期治疗者应改用免疫抑制剂等药物[8, 12]。1篇系统综述纳入了7个随机对照试验[9], 该研究认为对激素、免疫抑制剂等传统治疗方法无效的中重度溃疡性结肠炎的病人, 给予联合应用肿瘤坏死因子α 基因阻断剂如英利昔单抗或者单用英利昔单抗, 能取得较好的效果, 但应注意感染、过敏等不良反应。1篇RCT认为4.8 g/d美沙拉嗪口服治疗溃疡性结肠炎特别是中重度的患者效果优于2.4 g/d的剂量[10]。1篇系统综述认为美沙拉嗪4~4.8 g/d为诱导中度UC患者缓解的最佳剂量, 且其剂量相关的不良反应少[11, 12]。对于直肠和远端结肠病变的患者, 尤其对柳氮磺胺吡啶不耐受或过敏者, 可用美沙拉嗪灌肠剂20~40 g/L灌肠治疗, 效果较好且安全性高[13], 对于直肠病变者可用美沙拉嗪肛栓剂1 g, 1次/天, 患者顺应性好, 效果优于500 mg, 2~3次/天[14, 15]。1篇RCT结果显示, 对轻中度活动性UC患者给予BDP灌肠剂3 mg治疗6周能缓解患者的临床症状并且不影响垂体肾上腺轴的功能[16]。1篇RCT结果显示BDP 5 mg/d用于治疗UC效果优于10 mg/d, 且随用药剂量的增加会导致患者晨间血皮质醇水平的异常[17]。1篇Meta分析结果显示对轻中度溃疡性结肠炎患者给予5-ASA(1~4 g)与BDP(3 mg)效果无明显差异[18]

坚持维持缓解的治疗是UC患者治疗成功的关键[19], 我们在选择维持缓解的药物时根据诱导缓解所需药物剂量以及达到临床症状完全缓解所需的时间来选择, 对于氨基水杨酸制剂诱导缓解治疗效果好者, 可继续给予水杨酸制剂维持缓解, 一般不用激素, 特别是当诱导缓解所需时间较长时应尽量避免用激素来维持缓解的治疗, 对于环孢素治疗效果较好者维持缓解可给予咪唑硫嘌呤等治疗, 直肠炎患者仍需给予局部用药治疗[20]。另有1篇系统综述认为对于氨基水杨酸制剂治疗无效以及激素依赖患者的维持治疗考虑选用硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤, 其治疗效果较好, 但由于它可能会引起急性胰腺炎以及骨髓抑制等副作用, 需要对其副作用进行反复的监测[21]。1篇系统综述认为5-ASA口服或者肠道给药, 维持缓解的剂量为柳氮磺吡啶2 g/d、美沙拉嗪1.5 g/d、奥沙拉嗪1.0 g/d, 左半结肠炎局部用药时, 5-ASA灌肠1 g/d 或者 4 g 每3天1次, 直肠炎患者5-ASA 栓剂1 g/d, 每周3次。维持治疗至少应持续2年[22]。有1篇RCT认为溃疡性结肠患者用美沙拉嗪2~4 g/d每天一次单药维持治疗12个月效果较好, 安全性高, 并且单次服用2~4 g比该剂量分两次服用效果更好[23]

有1篇Meta分析包括了单种药物在溃疡性结肠炎的起治疗作用和维持缓解的作用的随机对照试验16篇, 其中11篇关于药物治疗作用的试验认为单药治疗溃疡性结肠炎一般能起到很好的效果, 而5篇关于维持缓解的对照试验认为单药6个月的维持治疗效果优于安慰剂治疗, 治疗12个月效果更好[24]。1篇系统综述认为联合口服和局部给药治疗对远端结肠病变及广泛病变患者效果优于单纯口服给药[12]。1篇RCT结果显示[25], 给予患者4 g/d美沙拉嗪口服联合1 g/d美沙拉嗪灌肠剂局部灌肠能显著改善患者的生活质量, 提前达到症状缓解。另1篇RCT显示[26], 对广泛结肠病变或者是左半结肠病变的患者给予5-ASA 3.2 g/d口服联合BDP 5 mg/d灌肠治疗4周效果优于单用5-ASA组, 部分患者可见血皮质醇浓度低, 但是垂体肾上腺的功能未受影响。

6.2 患者是否需要联合使用抗生素和益生菌治疗?

1篇系统综述认为对于UC的患者给予联合应用抗生素治疗效果更好, 大剂量的益生菌对预防UC的复发效果好[27]。有证据表明环丙沙星联合激素或者水杨酸治疗溃疡性结肠炎6个月效果优于单用激素或水杨酸[28]。1篇RCT认为抗生素联合激素治疗溃疡性结肠炎可在短期内明显改善治疗效果[29], 而远期疗效不明显[30]。1篇关于临床对照试验的Meta分析包括了从1966-2006年来自PubMed、EMBASE、Scopusde 的相关文章[31], 其中包括了10组随机安慰剂对照试验共530个确诊为溃疡性结肠炎的患者, 表明抗生素联合传统溃疡性结肠炎治疗方法, 治疗5~14天后其临床症状明显缓解, 特别是联合激素治疗时效果更好。然而也有研究认为抗生素联合激素或者水杨酸类药物, 其效果并不优于单用激素或者水杨酸组[32, 33, 34]。1篇系统综述表明益生菌联合传统的治疗药物用于治疗中重度溃疡性结肠炎其效果并不优于单用传统的治疗方法, 有少量的研究表明益生菌可以使疾病的活动性减少, 然而没有充足的证据表明益生菌对急性溃疡性结肠炎的患者有效[35]。有证据认为益生菌联合其他药物对治疗溃疡性结肠炎缓解症状并维持缓解预防疾病的复发有效[36, 37, 38, 39, 40]。总而言之, 对溃疡性结肠炎的患者是否使用抗生素和益生菌进行治疗仍有待进一步的研究探索。

6.3 患者是否考虑用止泻药?

Shah 等认为由于引起炎症性肠病病人腹泻的原因有很多, 如炎症的位置、范围以及严重程度, 胃肠道吸收不良、胃肠动力异常、医源性如药物等以及饮食等多种原因引起, 因此临床上应先查找病因然后再针对性地进行治疗, 除给予激素、免疫调节剂、生物治疗等, 还应联合给予洛哌丁胺、地芬诺酯、可待因硫酸盐或鸦片类酊剂等来减慢肠蠕动, 促进水分及营养物质的吸收。对于那些药物或者饮食原因引起的应予停用药物调整饮食。对于那些已知有过敏症状的或者那些中毒性巨结肠不应再给予止泻药治疗, 早期孕妇因特别注意不能给予洛派丁胺联合地芬诺酯与阿托品治疗[41]。腹泻患者应予以监测水电解质情况, 防止其功能紊乱。

7 制定治疗目标与方案

根据检索所得证据, 针对该患者的治疗目标是减轻患者脓血便及腹部不适等症状, 减少症状发生的频率, 维持其缓解的状态, 减少复发, 并防止并发症的发生。根据上述证据及患者的意愿, 我们制定了如下治疗方案:①患者无需住院治疗, 嘱患者保持良好心态, 多注意休息, 并予流质饮食, 待病情好转后改为富含营养少渣饮食, 限制患者乳制品的摄入。②控制急性发作、维持缓解, 给予美沙拉嗪4 g/d单次口服, 美沙拉嗪泡沫剂1 g/d灌肠治疗, 美沙拉嗪肛栓剂1 g, 1次/天; 环丙沙星1 g/d, 口服, 2次/天, 治疗1周; 给予思密达, 3.0 g, 口服, 3次/d, 腹泻症状缓解后停用; 比特诺尔165 mg, 口服, 4次/天(分别于3餐前1小时及临睡时服用)治疗4周。待症状缓解后予减少美沙拉嗪口服剂量, 使用3~4周后改为维持剂量, 美沙拉嗪1.5 g/d, 美沙拉嗪泡沫剂4 g 每3天1次灌肠治疗, 美沙拉嗪 栓剂1 g/d, 每周3次, 金双岐片2 g, 3次/天, 维持治疗2年。

8 后效评价

患者经治疗1周后症状缓解, 经3个月治疗后症状明显缓解, 基本上无明显不适, 继续给予维持治疗2年后患者述无不适症状, 门诊随访2年未见复发, 患者对治疗效果比较满意, 本次循证方案效果明显。

The authors have declared that no competing interests exist.

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