本研究包括1998年和2008年以全文形式发表在Gastroenterology、 Gut、 Hepatology、 American Journal of Gastroenterology和Journal of Hepatology上的所有RCT文章。选择1998年的文章是因为它在CONSORT 声明发表之后, 但在其修订版发表之前。选择2008年的文章是因为它离CONSORT 声明修订版发表时间已较久, 应该能反映出RCT报告质量的改善。

1.3 质量评价

我们采用CONSORT 声明修订版中提供的清单中的一部分来评价RCT的报告质量及其实施情况。另外, 由于CONSORT中未包含的许多条目也应包括在临床试验报告中, 如伦理委员会审核意见、病人的知情同意、资金来源等, 故我们一并进行统计并讨论。具体分析指标见表1。

表1

表1

表1 描述和评价RCT的指标

表1 描述和评价RCT的指标

在RCT报告中, 随机方法及盲法显得尤为关键, 故对于随机序号的产生、分配隐藏及盲法采用最新版Cochrane Handbook for Systematic Reviews of interventions中提供的方法进行分析^[9]。

我们当前的报告显示, 2008年在5本主要的胃肠病及肝病学杂志上发表的RCT报告质量较1998年的有明显提高, 但仍存在诸多不足。报告显示, 仍有24%未报告恰当的随机序号产生方法, 有42%未报告恰当的序号隐藏方法, 有42%未报告恰当的盲法, 有22%未报告恰当的样本量计算方法, 有31%未采用意向性分析方法。由此可以看出, 在RCT的报告质量方面仍有很大的提升空间。

如何将受试者分配到治疗组或其他干预组是临床试验设计的关键, 其中确保随机分配是优先选择的方法, 高质量RCT的关键在于使用正确的随机化方法。随机化有三大优点^{[14, 15, 16]}：一是治疗分配时减少偏倚; 二是减少治疗分配后产生的偏倚; 三是随机分配允许使用概率论来表达由机遇造成的结局差异的可能性。因此, 在临床试验过程中应采用合适的方法以保证随机化的成功。临床试验报告时也应提供充分信息以便读者判断产生随机分配序列的方法是否恰当, 而不是仅仅见到“ 随机分配” 、“ 随机” 等文字的笼统描述。在随机序列的产生方面, 2008年比1998年已有了很大提高, 但我们看到现在仍有24%的RCT未报告恰当的随机序列产生方法。

随机序列产生后, 如何隐藏该序列直至分配结束对于随机化的成功至关重要^[17]。通过分配隐藏, 使得负责纳入受试者的人不能预见下一个受试者将被分配到哪一个试验组, 从而避免偏倚的产生。有研究表明, 分配序号隐藏不充分的试验与分配隐藏充分的试验相比, 前者会夸大治疗效果^[18]。也有报告认为, 在避免偏倚方面, 分配隐藏比分配中的其他因素都要重要^[19]。2008年与1998年相比, 恰当的分配隐藏方法已有了很大提高, 但仍有高达42%的RCT未报告正确的序号隐藏方法。分配隐藏如此重要, 而且比盲法容易实施, 因此我们强烈倡导在临床试验实施过程中, 采用正确的分配隐藏方法以避免选择性偏倚。

正确的盲法对于偏倚的产生同样具有重要意义。对病人和医生实施盲法可避免实施过程偏倚; 对病人、医生和其他参与结果测量的人员实施盲法可避免观察偏倚^[20]; 对资料分析者实施盲法也可避免偏倚^[21]。在最新的Cochrane handbook中^[9], 已经摒弃了单盲和双盲等概念。在盲法的判断方面, 不管对谁采用了盲法, 有的甚至没采用盲法, 只要读者认为其不太可能产生偏倚, 就认为是盲法成功。我们在盲法的判断方面也采用了这种方法, 但是尽管如此, 2008年和1998年相比, 在盲法的应用方面仍没有很大提高, 仍有接近一半的RCT未采取正确的盲法。因此我们呼吁研究者在随机对照试验设计时, 应该特别注意盲法的应用以避免偏倚。

样本量估算对于临床试验的设计同样具有重要作用, 高估样本含量会影响试验的可行性, 低估样本含量会导致检验效能下降。小样本的研究常会得出各试验组间差异无统计学意义的错误结论^[22], 一些有临床价值的差异可能很小, 需要大样本试验才能检出^[23]。因此研究者在试验设计阶段即应考虑样本含量的估算, 在文中也应说明如何确定样本含量, 以使读者看到有充分的证据来判断临床试验结果有无临床意义。1998年时, 只有48%的RCT详细报告了样本量的估算方法, 而2008年时这一比例已提高到78%, 但仍有22%的RCT未提供样本量的估计方法。

临床试验结束后进行结果处理时, 如不能纳入所有受试者, 则可导致结果的偏倚。但事实上大多数试验因可能发生违背方案的情况而不能得到完美的数据, 被广为推荐的用于解决此类问题的方法是采用意向性分析原则, 即不论分组后实际情况如何, 均按最初分组情况分析所有受试者。意向性分析因可避免受试者的非随机丢失造成的偏倚, 因而广受青睐^[24]。当然, 意向性分析并不适用于所有的领域, 在不良反应的分析方面就不能采用意向性分析方法。

另外, 根据CONSORT 声明修订版, 在RCT报告中还应详述受试者纳入标准和临床基线特征, 以便读者判断试验结果与某一特定病人的相关程度。我们的报告显示, 几乎所有的RCT均报告了纳入标准和临床基线特征, 只是有的不那么详细。

本文也存在许多局限性。首先, 在最新的Cochrane Handbook中^[9], 避免偏倚的方法除了恰当的随机序号产生方法、恰当的分配隐藏方法和盲法之外, 还应包括结局数据的完整性, 是否存在选择性发表偏倚以及其他可能的偏倚等内容, 但本文仍采用CONSORT 声明修订版中的条目进行分析, 而未包括上述内容。第二, 因受时间及精力所限, 本文纳入的RCT仅限于1998年和2008年, 而未能包括CONSORT声明修订版发表前后的所有年度。同样, 我们也未对CONSORT 声明修订版中的所有条目进行分析并比较。第三, 本文纳入的RCT数量有限, 样本量较小, 2008年的只有107个, 1998年的只有99个。第四, RCT报告不充分, 并不能完全说明其试验设计及实施不正确。对于报告不充分的, 我们没有进一步与文章作者进行联系以获得进一步的信息。当然已有研究表明RCT的报告质量与其设计及实施质量是呈正相关的^[25], 而且, 与作者进一步联系也很少能得到有用的信息^[25]。因此我们的研究至少能部分反映出这5本主要消化病杂志RCT质量的改善情况。

总之, 在这5本主要消化病杂志中, 2008年和1998年相比, RCT报告质量有了很大提高, 说明CONSORT 声明修订版对于RCT报告质量的提高具有很大的作用。但是我们也看到, RCT报告质量仍有很大的提升空间, 我们呼吁作者及杂志编辑继续支持并采用CONSORT 声明修订版, 以便进一步提升RCT报告质量。