64岁男性患者, 因“ 右侧胸部隐痛1 年余” 于2011-01-04入院。

患者右胸隐痛部位固定, 未放射至其他部位, 偶伴咳嗽, 无气促、呼吸困难、发热等症状。当地医院胸部CT检查结果提示“ 右下肺肿瘤, 考虑肺癌, 伴胸腔积液” , 当地医院行胸腔穿刺, 胸液未发现癌细胞。为进一步诊治转入本院。

入院体查：T 36.8℃, P 80次/分, R 20次/分, BP 140/80 mmHg, 神清, 浅表淋巴结未扪及, Horner征阴性, 上腔静脉压迫综合征阴性, Pancoast征阴性。右胸部近腋前线第七肋间可扪及局部隆起, 边界欠清, 质硬, 大小约4 cm× 4 cm, 皮肤表面未见明显异常。右侧语颤减弱; 右下胸腔叩诊呈浊音, 右下肺听诊可闻及少许湿啰音。心尖搏动有力, 心音正常, 各瓣膜未闻及病理性杂音。腹部查体未见明显异常。未引出阳性病理征。非小细胞肺癌相关抗原2.08 ng/mL。胸腹部增强CT示右肺下叶占位及左肺小结节, 考虑右下肺癌并左上肺叶后段、右肺下叶后基地段、纵隔淋巴结及第七肋骨转移。右侧胸腔积液并右肺压缩、肺不张。

诊疗经过：于2011-01-05在CT定位下, 行右下肺肿物穿刺活检术, 病理结果提示, 瘤细胞呈梭形, 核卵圆或杆形, 可见异型深染核, 核仁不突出, 胞浆中等, 粉染。可见核分裂（8个/全片26个, HPF）。可见丰富薄壁血管, 呈血管外皮瘤样。未见肺组织。间质可见纤维化、玻璃样变及钙化, 未见坏死。病理诊断：（右肺）梭形细胞肿瘤, 考虑恶性孤立性纤维性肿瘤。免疫组化：CD34（-）, CD99（弱+）, Bcl-2（+）, Vinmentin（+++）, Ki-67（+30%）, CK（-）, CK19（-）, EMA（-）, HHF35（-）, S-100（-）, CD117（-）, TTF1（-）。

2011-01-11行胸腔穿刺术, 抽出淡黄色胸水1 200 mL, 行脱落细胞学病理检查, 结果示未见癌细胞。

其他检查未见明显手术禁忌证, 于2011-01-20全麻下行肿瘤切除, 术中见部分肿瘤位于皮下组织, 大小约10 cm× 8 cm× 6 cm, 质中, 侵犯第7肋骨, 与第8肋骨粘连紧密, 与右中肺关系紧密, 与膈肌粘连紧密。切断第7、8肋前段部分肋骨, 行右中肺楔形切除, 切除部分膈肌及胸壁肌肉, 直至将肿瘤完整切除。术中病理冰冻切片结果示：梭形细胞瘤。予以人工补片行胸壁缺损重建。术后病理示：梭形细胞肿瘤, 细胞核卵圆或梭形, 染色质稀疏, 核仁不突出, 胞浆中等, 粉染。易见核分裂。呈弥漫性生长方式, 可见血管外皮瘤样结构。大部分区域瘤细胞间见骨样基质形成, 伴钙化及骨化。部分区域明显胶质化, 伴坏死。免疫组化：CD34（-）, CD99（-）, Bcl-2（++）, Vinmentin（+++）, Ki-67（+50%）, SMA（少数+）, EMA（个别+, 弱）, S-100（-）, Desmin（-）。病理诊断：右胸腔肉瘤, 考虑为骨肉瘤。肿瘤大小11 cm× 9 cm× 7 cm; 肿瘤主体位于胸壁肋骨外, 肋骨骨质破坏, 侵犯胸壁肌肉, 并突出胸腔; 可见脉管瘤栓; 未侵犯肺组织。

陈刚（胸外科教授）：尊敬的吴院长, 各位主任, 各位同行, 下午好。今天提供一个比较少见的病例, 肋骨骨肉瘤, 术前误诊为胸膜孤立性纤维瘤, 在诊疗过程中有些经验教训, 还请大家在讨论中能够畅所欲言, 通过病例讨论大家共同提高, 首先请周医生介绍病史。

周海榆（胸外科主治医师）：汇报病史（略）。提出讨论要点： （1）本病例诊治过程中存在的问题; （2）造成误诊的原因; （3）进一步的治疗方案及诊治新进展。下面请放射科庄佩佩医生介绍病人的影像学资料。

庄佩佩（放射科主治医师）：患者CT检查可以看到右下肺巨大肿块, 肿块密度不均匀, 可见棉絮状高密度影, 临近骨质有破坏。右下胸腔大量胸腔积液。左肺上叶后段及下叶基底段各有1个小结节, 边界比较清楚, 增强扫描可以看到不均匀的强化。当时我们的诊断考虑是肺癌, 不排除左肺转移。

周海榆：2011-01-05行CT定位下行右下肺肿物穿刺活检, 病理报告为梭形细胞瘤, 考虑为恶性孤立性纤维瘤。下面请病理科罗东兰医师介绍患者的病理资料。

罗东兰（病理科副主任医师）：穿刺标本形态为细长条组织。低倍镜下见血管腔周围有很多梭形细胞增生, 丰富的血窦样血管, 细胞异型性较容易看到。高倍镜下见细胞密积, 细胞大小不等, 核浆比较高, 当时首先考虑梭形细胞肿瘤, 需与肺部肿瘤进行鉴别, 即为间叶源性还是上皮源性? Vimentin（间叶源性的标记）是弱阳性, CD34为阴性, Bcl-2有局灶的阳性, CD99局灶散在肿瘤细胞弱阳性, Ki-67表达比较高, 达到30%。免疫组化提示肺源性标记均为阴性, 考虑到孤立性纤维性肿瘤在肺或者胸壁、胸膜比较常见, 加上血窦样血管形态改变, 核分裂比较多, 细胞密度比较大, 核异型, 具有恶性特征, 而且孤立性纤维肿瘤没有绝对良性, 首先考虑恶性孤立性纤维肿瘤诊断。为什么当时CD34阴性也诊断孤立性纤维性肿瘤呢?据文献报道有相当一部分恶性孤立性纤维肿瘤CD34呈阴性表达。Bcl-2也不是很特异性, 其他的恶性肿瘤如淋巴瘤等也表达。受限于穿刺活检标本, 病理诊断主要是根据形态提示是一个间叶源性、至少是交界性的肿瘤（见图1）。

图1

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	图1 右侧胸部肿物穿刺标本病理图像A： 胸部肿瘤组织HE染色; B： Vimentin（+++）; C： CD34（-）; D： Bcl-2（+）。

周海榆：2011-01-11行右侧胸腔穿刺抽积液, 胸腔积液送检未找到癌细胞, 根据目前诊断及影像学表现, 我们如何考虑下一步的诊治处理方案?

廖日强（肺二科主治医师）：从患者情况看, 对侧肺有可能是转移病灶, 并存在胸腔积液, 应该考虑化疗, 但由于对孤立性纤维瘤目前没有很好的化疗药物, 可以考虑首选手术治疗。该患者是否首选化疗, 前提是需明确对侧肺小结节是否为转移灶。

杨衿记（肿瘤学副主任医师）：对侧小结节的性质影响分期, 要确认一下。

谭小月（伟伦PET中心主治医师）：右下胸腔可见一类圆形肿块影, 边界尚清, 约8.3 cm× 8.7 cm, 肿块侵犯临近胸壁及第7肋骨, 密度不均, 内见多发斑片状高密度钙质样密度影, CT值为53 Hu, 增强后肿块成不均匀强化, CT值为81 Hu（图2）。肿块的FDG摄取浓聚不均匀增高, SUVmax 10.5。左肺上叶后段及左肺下叶后基底段可见散在分布的类圆形结节影。首先定位胸部, 肝脏主要是承受压力改变。可以看到临近的肋骨有骨质破坏, 骨质破坏区有FDG浓聚, SUV 6.5, 骨破坏区域与右下肺肿块粘连在一起。另外肺部2个结节SUV值均为1.6左右。考虑病灶主要来源于右下肺, 侵犯了胸壁和肋骨。肺结节考虑为转移或炎性的鉴别, 良性可能性大。

图2

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	图2 右第7肋骨骨肉瘤PET/CT表现 A：右第七肋骨骨肉瘤PET显像; B：病灶冠状面PET/CT显像; C：病灶CT切面示：病灶与临近胸壁及第7肋骨关系密切; D：病灶横断面PET/CT显像。

陈刚：是否转移这个因素我们有考虑, 主要是根据当时穿刺结果和病理诊断, 对于胸膜孤立性纤维瘤放化疗都没有明确的资料支持, 针对孤立性纤维瘤的诊断, 外科手术治疗比化疗、放疗更好, 胸腔积液没有找到癌细胞, 对侧肺又很难能完全确定是转移, 在这种情况下, 我们还是采取比较积极的方式（手术）。经科里讨论, 考虑先把主要病灶手术切除, 术后再根据病理情况评估追加化疗或局部放疗, 对侧肺我们可以动态观察, 必要时行二期手术。手术中看到肿瘤侵犯肺叶, 与膈肌粘连, 跟肋骨关系密切, 行扩大切除及胸膜重建, 手术过程顺利。

周海榆：术后病理结果示肋骨骨肉瘤。下面请罗医生介绍一下术后病理诊断情况。

罗东兰：肉眼见肿物较大, 圆形, 有部分包膜, 与肋骨关系密切, 但与肺的关系不是很密切, 切面也显示与肋骨关系密切, 骨质破坏明显。镜下见肿瘤中央以成骨形态为主, 具有部分淡染不成熟的骨样基质, 没有完全成熟的骨小梁结构, 其间夹杂着大量梭形细胞。肿瘤外围存在两种形态的过渡。免疫组化示Vimentin、SMA有灶性阳性, BCL-2阳性, 肿瘤CD34、 CD99基本上是阴性; 肿瘤中间见大片成骨, 最终病理诊断考虑为骨肉瘤。那么如何排除骨外骨肉瘤呢?骨外骨肉瘤的诊断标准包括：发生于软组织而不附着骨或骨膜, 具有一致的骨肉瘤图像, 产生骨样和（或）软骨样基质。但本例无论在大体还是镜下都看到有肋骨的破坏, 跟骨膜关系密切, 所以可以排除骨外骨肉瘤（见图3）。

图3

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	图3 右第7肋骨骨肉瘤病理及免疫组化图像A： 肿瘤组织HE染色; B： VIM（+++）, C： Bcl-2（++）; D： CD34（-）。

杨学宁（肿瘤外科主任医师）：曾经有一个病例, 也是先前穿刺标本考虑孤立性纤维瘤, 之后手术做出来是滑膜肉瘤。是不是一般穿刺对梭形细胞瘤相互之间鉴别诊断有难度?

罗东兰：确实是。本身软组织肿瘤诊断分类就比较复杂, 穿刺标本由于取材局限更是造成诊断上的困难。免疫组化、广泛取材, 加上分子检测手段有助于鉴别诊断。

杨学宁：这说明诊断孤立性纤维瘤几率挺高, 但是有可能是被其他的间叶组织肿瘤混淆。骨肉瘤CT穿刺活检病理诊断比较难, 病理上如何分型?

罗东兰：诊断主要根据形态学来分型, 例如恶纤组型、骨母细胞型、血管扩张型等, 还有来源, 如骨旁骨肉瘤预后就会比其他来源要好。实际上骨肉瘤形态学上非常复杂, 本例肿瘤边缘呈孤立性纤维肿瘤样形态, 给穿刺诊断带来困难。

杨学宁：该患者术前碱性磷酸酶是不是也高?

周海榆：术前AKP不高, 我们对肋骨骨肉瘤和胸膜孤立性纤维性肿瘤的认识还不够。

郑登云（肿瘤学主任医师）：影像学诊断骨肉瘤有没有一些特征表现?

庄佩佩：因为肿物比较大, 导致当时不好定位, 也没有进行多平面重建, 所以开始定位在肺里面。经多平面重建分析可以看到, 肺主要有受压、肺不张改变, 肿块和胸壁的关系比较密切, 见到明显肋骨破坏和大量的胸腔积液, 左肺上下叶各有1个小结节。肿块主体在胸腔, 首先考虑是胸膜来源, 最常见的是恶性肿瘤胸膜转移, 但常有恶性肿瘤病史, 一般为多发, 很少见局限一个地方那么大的, 可以考虑先排除转移。其次是胸膜间皮瘤, 典型特点就是沿着胸膜腔弥漫性生长, 迅速弥漫到整个胸腔, 一般较少形成一个局限的单一肿块, 曾有文献报道胸膜间皮瘤侵犯肋骨, 但少见, 一般晚期才有, 所以恶性间皮瘤可以排除。再次为孤立性纤维瘤或肉瘤, 病理最后做出来是骨肉瘤。肋骨呈膨胀性破坏的改变, 肿块从肋骨向外生长, 可见骨质破坏、形成肿块、成骨和骨膜反应。本病例除了无骨膜反应不符合之外, 其它都是符合的。因为患者为63岁的老年男性, 发病的部位在肋骨, 而骨肉瘤是青少年多见, 多是长骨。罕见的发病年龄、少见部位可能是造成诊断困难的因素。

廖日强：影像学见肿块中央主要为成骨性改变, 是不是穿刺部位和穿刺组织的不同会造成病理诊断方面的困难?

罗东兰：经皮肺穿刺时在不同的地方多穿刺几条标本对病理诊断帮助更大些。

吴一龙（肿瘤学教授）：在你们病理学专家看来, 能否给临床医生一个建议, 在没有大体标本的情况下, 什么样的穿刺标本对病理诊断能提供更大的帮助?

罗东兰：像这种影像学上有一片成骨的肿瘤的现象比较少, 在定位的时候, 要在不同质地的地方取材才有代表性。

曾苗雨（影像学专业博士）：关于穿刺我们选择的那个层面已经是成分比较复杂的, 有实性成分, 有强化, 选取有成骨成分的层面, CT上看到有钙化、成骨成分的。

周海榆：这个病例在病理上报告上还有个小插曲, 第一次穿刺报告是硬化性血管瘤, 而影像学认为是恶性的, 不可能是硬化性血管瘤, 后来病理科再把片子调出来重新阅片, 认为符合恶性纤维瘤诊断。可能是穿刺和取材的部位等因素影响了病理的最初诊断。骨肉瘤患者提倡综合治疗, 下面我们请肿瘤内科的胡医生给我们介绍一下肋骨骨肉瘤治疗方面的进展。

胡皓（肿瘤内科主治医师）：骨肉瘤由肉瘤性骨母细胞及产生的骨样组织和骨小梁构成, 是最常见的骨肿瘤。发病率占骨恶性肿瘤的21%, 好发年龄是21~25岁, 男女比例是1.5∶ 1, 常见病变部位为长骨干骺端, 都为单发, 偶见多发。老年原发于肋骨的患者比较少见, 国内为1.3%, 发病年龄多小于40岁。诊断主要靠X光片、CT、MRI, 最终依靠病理诊断。主要分为原发型和继发型, 原发型骨肉瘤主要来源于骨性间叶组织, 根据病变的位置可以分为髓内型、中央型和骨表面型, 骨表面型骨肉瘤比髓内型的骨肉瘤预后好。骨肉瘤根据分化程度分为G1、G2、G3、G4, 分期有TNM分期和Enneking外科分期。不管是外科分期还是AJCC的分期, 肿瘤的分期和肿瘤的分化程度是相关的。骨肉瘤常见化疗药物有阿霉素、异环磷酰胺、顺铂和甲氨蝶呤, 新研究进展包括目前研究比较多的新化疗药物吉西他滨和紫杉醇类药物多烯紫杉醇以及这两种药物的联合方案等。本病例患者已行2个周期的THP+IFO化疗, 这两个药物在骨肉瘤中单药有效率都是比较高的, 大约是20%~30%, 下一步需要做进一步的疗效评价。肺转移病灶我们建议手术切除。

旁述： 2011年NCCN骨肉瘤临床指引推荐的处理原则如下。

①诊断的检查手段可包括胸片、胸部增强CT、病灶的MRI+CT、PET或骨ECT等, 可行乳酸盐脱氢酶、全血细胞计数、碱性磷酸酯等生化检查辅助诊断, 有条件的可行治疗前的生育评价。

②骨肉瘤的分期有外科分期和AJCC分期, 分期与分级密切相关。

外科分期：

分期 组织级别 部位

Ⅰ A 低（G1） 腔内（T1）

Ⅰ B 低（G1） 腔外（T2）

Ⅱ A 高（G2） 腔内（T1）

Ⅱ B 高（G2） 腔外（T2）

Ⅲ 任何（G） 任何（T）

+局部或远处转移

AJCC分期：

临床分期

Ⅰ A T1 N0 M0 G1、G2（低级别）

Ⅰ B T2 N0 M0 G1、G2（低级别）

Ⅱ A T1 N0 M0 G3、G4（高级别）

Ⅱ B T2 N0 M0 G3、G4（高级别）

Ⅲ T3 N0 M0 任何G

Ⅳ A 任何T N0 M1a 任何G

Ⅳ B 任何T N1 任何M 任何G

任何T 任何N M1b 任何G

③初始治疗：高级别骨肉瘤, 髓内型和表面骨肉瘤, 术前给予化疗（Ⅰ 级证据）, 可以动脉和静脉给予, 2~6周期; 化疗后不能手术的采用放疗（+增敏剂）治疗后再化疗; 化疗后能切除的行扩大切除, 尽量切除病灶。切缘阳性的如果化疗有效可在化疗后考虑局部治疗, 化疗无效的考虑局部治疗后行另一种化疗方案进行化疗。切缘阴性、对化疗敏感的给予2~12周期化疗, 理疗。化疗不敏感的改变化疗方案。低级别的骨肉瘤, 包括骨髓腔内生长及表面骨肉瘤、骨旁骨肉瘤等, 可直接行扩大切除。骨膜骨肉瘤考虑化疗（可动脉或静脉给予）后行扩大切除。高分级的给予化疗后随访, 低分级直接进入随访。

④随访：体检、胸片、全血细胞计数（1~2年内每3个月1次, 第3年每4个月1次, 第4~5年每6个月1次, 以后每年1次）、骨扫描（2B级证据）、重新评估肢体功能。

⑤复发：化疗+（可能的话）手术切除。化疗有效的随访, 再次复发的切除、最佳支持治疗、临床试验、姑息放疗。

对于骨肉瘤肺转移病灶的处理上, 目前大部分学者认可, 骨肉瘤有肺部转移的病例, 切除原发灶后, 无其他部位转移的, 应切除转移灶。意大利学者报告, 对于高分级的骨肉瘤肺转移可切除性复发病灶, 开胸手术联合辅助或新辅助化疗仍可使患者获益, 而且不受复发次数及复发病灶数量的限制^[1]。

吴一龙：从肿瘤内科的角度看, 如果一开始明确诊断是骨肉瘤, 然后又有影像学的支持, 肿瘤内科觉得最佳的治疗策略是怎样的?

郑登云：如果诊断是骨肉瘤的话, 特别是在不能确定是否有左肺转移情况下, 我主张还是先进行新辅助化疗, 以后经评价后再决定是否手术或进一步治疗。

杨学宁：从指引看, 高级别、年轻而且是管状骨的患者一般先辅助化疗, 然后再决定是否手术, 今天我们讨论的病例是年纪比较大、扁状骨的患者, 选择的治疗方式可能不一样。我觉得问题的关键是, 软组织肉瘤的分级很重要, 而我院病理科却没有作为常规报告项目。

罗东兰：对, 这可能是临床对病理诊断报告提出的一个值得重视的要求。我们病理科暂时还没有进行骨肉瘤的详细分型和分级的病理报告。其实一直以来肉瘤的形态是非常多变的, 本病例从分级上看是个高级别的, 不会是低级别的。从形态学上, 真正能分到低级别的只有骨旁骨肉瘤, 其他都是几乎没有是低级别的。临床医生强调一定是低级别或高级别, 但我们从肿瘤的病理诊断来看, 大部分骨肉瘤都是非常异型的, 大多是高级别的, 极少有低级别的。

杨学宁：我建议以后病理科应该提供关于这方面的详细病理分型和分级报告。

吴一龙：肋骨骨肉瘤比较少见, 治疗与周围骨的骨肉瘤还是不同的。病人年龄大, 化疗效果到底如何?全身治疗还是局部控制比较好?在我们还没确定它是否转移的情况下, 积极采取手术是否可行?在手术之后采用辅助治疗, 密切观察, 假如有肺部转移灶, 必要时行楔形切除也是可行的。患者已行2个周期化疗, 到了评价疗效的时候了, 如果疗效评价非常好, 没有新的病灶, 建议其行腔镜手术将左肺的病灶楔形切除。

陈 刚：我也建议患者再次复查, 评价后若化疗效果不错, 可行左肺病灶切除活检。

吴一龙：我总结一下今天我们讨论的这个病例, 我觉得有两个问题是值得大家高度注意。第一个问题, 这个病例给我们提出了病理诊断跟临床取材之间配合的重要性。这个病例由于病理学的一个误诊, 开始和后来的诊断有比较大的区别, 对我们整个的治疗产生了明显的影响。总体而言, 诊断的不同可导致整个治疗策略的改变、同时有更多选择的时候, 治疗前的诊断就变得非常重要了。今天提出一个重要的问题, 临床医生的取材和我们最后病理医生之间的需求问题, 这是今天我觉得最需要解决的一个问题。假如今天大家能够通过这个病例达成共识— — 就病理学诊断需要怎样最恰当的临床取材达到共识, 那就值了。为什么大家对病理取材不重视呢?其实跟历史发展渊源有关, 我们过去对病理学的诊断只是需要诊断出良性恶性就基本够了, 现代病理学是完全不一样的。我最近参加了两个会, 在这两个会上我们专门讨论了病理取材跟现代病理学的关系, 在这会上达成了共识, 现在的病理取材不能满足于取一个东西交给病理科, 因为现在进入到分子生物学水平, 需要我们做更多病理分析, 必须让影像学专家、病理学专家和我们临床医生一起确定怎么取、取多大的量的标本组织。现在北美（美国、加拿大）成立了北美肺癌联盟。有了这个联盟, 你可能在短时间内收集数十例少见相关病例的资料, 对下一步研究产生的作用是不可估量的。最近, 国际肿瘤研究会和世界卫生组织联手出台了新的肺腺癌分类标准, 改变了这方面过去病理学专家自娱自乐的现象。像今天这个病例, 既然大家都认为分级对治疗非常重要, 那么病理学就不能关起门来说不做就不做, 我觉得病理学非常重要, 一定要把它和临床结合起来。我们医院的PET中心是按照2009年的IASLC分期标准来给我们提供影像学报告的, 跟我们临床就结合得非常好。我建议病理科出报告时应将肉瘤的分级加进去, 使病理报告能更好地为临床所用。第二个问题, 我们所有的医生在考虑临床治疗策略的时候, 应该先遵照指南, 如果没有指南, 那就要发挥我们的聪明才智。骨肉瘤是大家公认的治疗效果进步较大的一种肿瘤。手术、放疗、化疗有机地结合起来, 可以很大程度改善患者的生活质量, 延长患者的生存期。我建议今后我们在碰到不熟悉的少见病的时候, 在决定任何治疗之前, 我们把多学科的人聚在一起, 大家来看看有没有更好的处理办法, 更好地对这个病人进行病理取材, 如果我们把病理科、内科、放疗科的专家聚到一起, 每个人贡献一点智慧、一点力量, 我想病人会处理得更好的。我觉得如果能达到这两个目, 将是我们今天会议的最大成功。