在晚期肺腺癌患者开展EGFR突变的分子检测。这是基于包括IPASS、OPTIMAL等多个临床试验的高级别证据。关于EGFR基因拷贝数的检测在临床是否需要尚不明确。

在临床如果计划做分子检测, 应采用适当方法获得足够的组织标本用于病理诊断。对于组织标本的预处理也非常重要, 要兼顾考虑到下游采用DNA、RNA或是组织切片等生物材料进行检测。

说明：鉴于指导临床治疗决策的分子学诊断的重要性, 需要一个多学科的策略来获取、保存、处理肿瘤组织以满足各个水平的分子检测。这些检测包括基于DNA的序列或拷贝数分析、基于RNA的基因表达或序列变异分析、基于组织切片的荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization, FISH）/显色原位杂交（chromogenic in situ hybridization, CISH）/免疫组织化学检测等。

除了EGFR突变作为证实的临床预测标志物, 新出现的分子标志物都成为研究热点。如EML4-ALK融合基因可预测ALK靶向药物的疗效、ERCC1/BRCA1预测铂类化疗疗效、胸苷合成酶（TS）预测培美曲塞（Pemetrexed）的疗效、RRM1预测吉西他滨（Gemcitabine）的疗效等。这些分子标志物的研究多数正在进行或需要临床试验验证。

2.4.1 腺癌亚型的组织遗传学起源

外周型肺腺癌主要起源于终末细支气管的Clara细胞和肺癌Ⅰ 型上皮细胞, 位于中央气道的腺癌主要起源于支气管基底细胞和黏液分泌细胞。前者外周型组织来源的TTF-1表达常为阳性, 而后者为阴性。分子表达谱的聚类分析也提示两个差异的基因族分别对应终末呼吸单位（TRU）和非终末呼吸单位（non-TRU）来源的腺癌。同样在经历由AAH到AIS再到浸润性腺癌的进展过程中, 具有一些分子变异规律, 如EGFR/KRAS突变通常会在正常上皮、AAH及AIS等早期病变中存在, 而EGFR、KRAS、TTF-1等基因拷贝数扩增则在疾病进展至浸润及转移阶段出现。

2.4.2 组织学亚类与分子变异特征的关系

在所有组织学和分子特征的关联中, 最密切的当数在浸润性黏液型腺癌中常常出现KRAS突变。这类腺癌常无EGFR突变, 起源于细支气管壁黏液分泌杯状细胞而TTF-1表达阴性。

高通量技术分析肺腺癌的DNA变异发现：①p53、P16INK4、STK11/LKB1、NF1、RB1变异频率均在10%以上; ②在多个酪氨酸激酶成员包括EGFR、 KRAS、 ERBB4、 EPHA4、 EPH3、 KDR、 FGFR4等常出现序列变异, 这些分子多数可能被作为药物靶点; ③多个基因变异的出现是互斥的, 如EGFR与KRAS、EGFR与LKB1及NF1/p53与ATM等之间往往不会同时出现于同一个瘤灶中。

EGFR突变常出现于亚裔、非吸烟者的非黏液型肺腺癌, 频率约为30%。而KRAS常出现于非亚裔、吸烟者及浸润性黏液型腺癌中。EGFR突变主要与组织学上呈现的AIS、LPA（伏壁式或鳞屑样生长为主的腺癌）、乳头状或微乳头状腺癌相关。KRAS似乎与实性腺癌相关、BRAF V600E突变似乎与乳头状、微乳头状或鳞屑样生长型的腺癌相关。

2.4.3 ALK融合基因型肺癌的发现

新近发现的ALK融合基因型肺癌约占肺腺癌的5%, 与年轻、男性、非吸烟或轻度吸烟等因素相关。组织学观察常显示腺泡样、乳头状或筛网状、黏液分泌型或印戒细胞学特征。ALK融合基因是否出现于鳞癌需要进一步研究。检测EML4-ALK的分子诊断技术包括免疫组化（immunohistochemistry, IHC）、FISH、反转录酶-聚合酶链锁反应（reverse transcription-polymerase chain reaction, RT-PCR）等。

2.4.4 肺腺癌基因表达谱的分析

多个研究显示基因表达谱分析可区分三种形态学上不同的腺癌。①AIS和MIA; ②浸润性非实性腺癌; ③浸润性实性腺癌。这些聚类基因主要与肺生长发育和细胞增殖信号途径相关。这些预后或预测分子标签的应用需要后续前瞻性试验验证。

2.4.5 肺腺癌的基因拷贝数分析

肺腺癌的基因拷贝数变异常见于1p, 2q, 5p, 7p, 11p, 11q, 12q, 16p, 17q, 20q, 21q的拷贝数增加及3p, 5q, 4q, 6q等的拷贝数缺失。位于14q13.3的TTF-1在12%的肺腺癌出现高拷贝数扩增。在疾病进展过程中EGFR突变先于EGFR扩增, 后者出现常与肿瘤高侵袭性生长相关。

2.4.6 其它

包括肺部多个结节的分子水平鉴定、转移灶与原发灶的分子差异、预后相关分子均需要进一步研究。