引用本文
金硕, 于红, 王蓓. 盐酸利托君与硫酸镁治疗先兆早产疗效比较的系统评价. 循证医学, 2011, 11(4): 244-248
JIN Shuo, YU Hong, WANG Bei. Ritodrine Hydrochloride versus Magnesium Sulfate for Threatened Premature Labor： A Systematic Review. Journal of Evidence-based Medicine,2011, 11(4): 244-248  
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盐酸利托君与硫酸镁治疗先兆早产疗效比较的系统评价
金硕a, 于红b, 王蓓c
东南大学 a. 医学院
b. 附属中大医院妇产科
c. 公共卫生学院, 南京 210009
于红,Tel：025-83272132; E-mail：yuhong650325@sina.com

作者简介: 金硕（1986-）,女,黑龙江大庆人,在读硕士研究生,主要从事围产医学的研究。

摘要

目的 比较盐酸利托君与硫酸镁治疗先兆早产的临床疗效及其临床价值。方法 计算机检索PubMed、Cochrane图书馆、CNKI、万方数据库、维普数据库,并追查了所有纳入文献的参考文献,检索年限均从建库截止至2010年2月,收集盐酸利托君与硫酸镁治疗先兆早产的随机对照试验,按Cochrane 系统评价的方法评价纳入研究质量,对同质研究采用Cochrane协作网提供的RevMan 4.2 进行Meta分析,对数据不能合并者,进行描述性的定性分析。结果 本研究共纳入9个随机对照试验,包括591例患者,其中应用盐酸利托君治疗者308例,应用硫酸镁治疗者283例。Meta分析结果显示,盐酸利托君组与硫酸镁组相比,显效时间明显缩短,加权均数差=-2.97,95%可信区间（-4.18,-1.77）;延长孕周时间明显,加权均数差=8.58,95%可信区间（5.76,11.40）;新生儿体重明显增加,加权均数差=0.36,95%可信区间（0.28,0.43）;新生儿窒息发生率相等,风险差异=-0.06, 95%可信区间（-0.14,0.02）。结论 基于当前证据,盐酸利托君治疗先兆早产的显效时间、延长孕周时间及新生儿出生体重均优于硫酸镁,新生儿窒息情况两者相等,两者不良反应的比较尚需进一步的研究证实。

关键词: 先兆早产; 盐酸利托君; 硫酸镁; 治疗
中图分类号:R714.21 文献标识码:A 文章编号:1671-5144（2011）04-0244-05
Ritodrine Hydrochloride versus Magnesium Sulfate for Threatened Premature Labor： A Systematic Review
JIN Shuoa, YU Hongb, WANG Beic
a. The Medical College, School of Public Health, Southeast University, Nanjing 210009, China
b. Department of Gynecology and Obstetrics, Zhongda Hospital, School of Public Health, Southeast University, Nanjing 210009, China
c. Department of Epidemiology and Health Statistics, School of Public Health, Southeast University, Nanjing 210009, China
Abstract

Objective To compare and evaluate the effectiveness and the clinic value between Ritodrine hydrochloride and Magnesium sulfate in the treatment of threatened premature labor.Methods We searched PubMed, Cochrane Library, CNKI, Wanfang, VIP, and references of the included studies up to February 2010. Studies involving treatment outcome of threatened premature labor using Ritodrine hydrochloride compared with Magnesium sulfate were included. Data were extracted and methodological quality was evaluated by two reviewers independently with designed extraction form. The Cochrane Collaboration’s RevMan 4.2 software was used for data analyses.Results A total of 9 studies involving 591 patients were included （Ritodrine hydrochloride, 308; Magnesium sulfate, 283）. The results of meta-analyses showed that Ritodrine hydrochloride comparing with Magnesium sulfate significantly more effective in the controlling of the uterine contraction,WMD=-2.97,95% CI（-4.18,-1.77）; more effective in the prolongation of gestational age, WMD=8.58, 95%CI（5.76, 11.40）; more effective in the weights of the newborns, WMD=0.36,95%CI（0.28,0.43）; equal in asphyxia of newborn, RD=-0.06, 95%CI （-0.14,0.02）.Conclusion Ritodrine hydrochloride treating for threatened premature labor is better than Magnesium sulfate in the treating period of suppression of contraction, prolongation of gestation for days and birth weights of newborns, asphyxia of newborn are equal in the both. But more attention should be paid to the untoward reaction.

Key words : threatened premature labor; Ritodrine hydrochloride; Magnesium sulfate; treatment

早产是指妊娠满28周至不满37周（196~258天）间分娩者[1]。全球范围内早产占孕妇总数5%~15%, 早产儿中约15%于新生儿期死亡, 早产儿即使存活, 但因发育尚未成熟, 可能出现呼吸窘迫综合征、脑室内出血、坏死性小肠结肠炎等近期并发症, 或遗留有精神发育迟缓、支气管及肺发育不良、早产性视网膜病变、心理障碍及脑瘫等远期并发症, 严重影响其生存质量。因此, 防治早产是降低围产儿患病率和死亡率、改善围产儿近远期并发症的首要问题, 抑制子宫收缩、延长孕周时间则是关键。国内对盐酸利托君治疗早产的研究报道始于20世纪90年代[2], 目前盐酸利托君同传统的硫酸镁一样, 已成为抑制宫缩的常规药物。本研究对国内的盐酸利托君和硫酸镁治疗先兆早产的随机对照试验进行系统评价。

1 资料与方法
1.1 纳入标准与排除标准

纳入标准：① 研究类型为随机对照试验（randomized controlled trials, RCT）; ② 干预措施为盐酸利托君与硫酸镁的疗效比较。

排除标准：① 描述性研究、回顾性研究; ② 样本资料没有明确的诊断标准或样本资料交代不清; ③ 文献提供的数据在分析中无法转换或无法获取文章全文。

1.2 检索策略

计算机检索PubMed、Cochrane图书馆、CNKI、万方数据库、维普数据库, 并追查所有纳入文献的参考文献。检索时间皆为建库至2010年2月, 以“ 安宝/利托君/盐酸利托君/苄羟麻黄碱/羟苄羟麻黄碱、硫酸镁、先兆早产、治疗” 等为中文检索词, “ ritodrine hydrochloride / ritodrine / anpo、 magnesium sulfate、threatened premature labor、 treatment” 等为英文检索词, 排除重复文献, 共检出147篇。

1.3 纳入试验的筛选

由两位研究者独立进行文献筛选, 首先阅读文题和摘要, 初筛并排除非随机对照试验, 对可能符合纳入标准的文献进一步阅读全文, 如果符合纳入标准则提取相关资料, 然后进行文献质量评价。最终共有9篇文章入选。

1.4 质量评价及资料提取

按照Cochrane 系统评价员手册4.22 评价RCT质量, 包括随机方法; 分配方案隐藏、盲法实施; 结果数据的完整性; 失访和退出等。研究质量分为A、B、C 三级, A级：如果纳入研究的所有评价条目均正确, 则发生各种偏倚的可能性最低; B级：如果纳入研究有一条或一条以上不清楚, 有发生相应偏倚的中度可能性; C级：如果以上标准有一条未使用或错误, 则发生相应偏倚的可能性很高。

1.5 统计分析方法

采用RevMan 4.2 软件进行统计分析, 异质性检验以α =0.1 为检验水准, 若两组具有临床同质性, 且I2< 50%, 采用固定效应模型合并, 若两组具有临床同质性, 但I2≥ 50%, 可采用随机效应模型合并; 如果存在明显的临床或方法学异质性或提供的数据不全, 不能进行Meta分析时, 则进行描述性分析。计数资料采用相对危险度（relative risk, RR）及其95%可信区间（confidence interval, CI）; 计量资料采用加权均数差（weighted mean diference, WMD）及其95%CI。P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结 果
2.1 文献检索结果及纳入研究特征

初检共获得147篇文献, 其中中文127篇, 英文20篇, 通过阅读标题、摘要及全文后, 最终纳入9个RCT研究, 均为中文文献。这9个RCT研究共纳入先兆早产孕妇591例, 干预措施为试验组予盐酸利托君静脉滴注, 静滴结束前30 分钟改口服, 直到宫缩被抑制; 对照组予硫酸镁静滴致宫缩被抑制。应用盐酸利托君治疗者共308例, 应用硫酸镁治疗者共283例, 无退出、失访、终止治疗等病例（见表1）。

表1 纳入研究的一般情况
2.2 纳入研究方法学质量评价

纳入的9个RCT研究均仅提及“ 随机” 二字, 未描述具体的随机方法, 也未能确定是否隐藏分配及如何采用盲法。因此, 其方法学质量评价均为B级。

2.3 结局指标

2.3.1 显效时间 8个研究比较了应用盐酸利托君和硫酸镁后的显效时间即宫缩被完全抑制的时间, 各研究间存在统计学异质性（I2=98.2%）, 采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示, 应用盐酸利托君与硫酸镁的显效时间差异有统计学意义, WMD=-2.97, 95%CI（-4.18, -1.77）, P< 0.000 01, 盐酸利托君组显效时间较硫酸镁组显著短, 见图1。

图1 盐酸利托君组与硫酸镁组显效时间比较的森林图

2.3.2 延长孕周时间 9个研究均比较了盐酸利托君和硫酸镁延长孕周的时间, 各研究间存在统计学异质性（I2=80.4%）, 采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示, 应用盐酸利托君与硫酸镁延长孕周的时间差异有统计学意义, WMD=8.58, 95%CI（5.76, 11.40）, P< 0.000 01, 盐酸利托君组延长孕周时间较硫酸镁组明显增加, 见图2。

图2 盐酸利托君组与硫酸镁组延长孕周时间比较的森林图

2.3.3 药物不良反应 9个纳入研究均报告了不良反应。盐酸利托君组不良反应主要表现在心血管系统方面, 孕妇出现心率增快、心悸、面色潮红等, 胎儿出现心动过速, 纳入研究中未报道横纹肌溶解、新生儿肠闭塞等严重并发症; 硫酸镁组不良反应主要表现为孕妇出现潮热、出汗、恶心、呕吐、心慌、头晕等, 个别报道有呼吸抑制、肺水肿, 胎儿出现胎动减少, 无呼吸停止、心脏传导阻滞、心跳停止等严重并发症的报道。由于纳入研究提供的数据不完整, 未做Meta分析。纳入研究中泮丽红[6]和孙玉英 [7] 比较了两组间不良反应, P< 0.05, 差异有统计学意义, 表明硫酸镁组不良反应较盐酸利托君组严重, 余研究未行统计学分析比较。

2.3.4 新生儿结局

2.3.4.1 出生时体重 5个研究比较了应用盐酸利托君和硫酸镁后的新生儿出生时体重, 各研究间无统计学异质性（I2=47.5%）, 采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示, 应用盐酸利托君与硫酸镁的新生儿出生时体重差异有统计学意义, WMD=0.36, 95%CI（0.28, 0.43）, P< 0.000 01, 提示盐酸利托君组新生儿出生时体重较硫酸镁组显著增加, 见图3。

图3 盐酸利托君组与硫酸镁组新生儿出生体重比较的森林图

2.3.4.2 窒息情况 4个纳入研究报告了新生儿窒息情况, 各研究间无统计学异质性（I2=29.4%）, 采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示, 应用盐酸利托君与硫酸镁的新生儿窒息差异无统计学意义, 风险差异（risk difference, RD）=-0.06, 95%CI（-0.14, 0.02）, P=0.13, 提示盐酸利托君组与硫酸镁组新生儿窒息发生率相等, 见图4。

图4 盐酸利托君组与硫酸镁组新生儿窒息情况比较的森林图

2.4 失安全系数分析结果

Meta分析有显著意义的结论, 受到所检索文献的偏倚性影响, 为了说明结论的可靠性, 可计算失安全系数（fail-safe number, Nfs）, 即需要多少阴性结果才能有显著意义的结论逆转。Nfs数值越大, Meta分析结论越可靠。表2显示, 显效时间这一研究因素最不易被逆转, 结论可靠性最好, 受偏倚的影响较小。

表2 Meta分析中的Nfs
3 讨 论

早产是一个严重的健康问题, 是导致围产期发病和死亡的主要原因[12]。由于人类分娩动因至今尚未完全阐明, 因而对其先兆早产的发生仍难以防治。先兆早产的治疗包括卧床休息、糖皮质激素、宫缩抑制剂、广谱抗生素的应用及母胎监护等。其中宫缩抑制剂能使孕周延长2~7天, 虽不能降低早产率, 但有助于将胎儿在宫内及时转运到有新生儿重症监护室设备的医疗中心, 并保证产前糖皮质激素应用。所有宫缩抑制剂均有不同程度的副作用而不宜长期应用, 目前尚无一线用药[13]。但国内临床应用最广泛的为传统的硫酸镁和近年的β 2-肾上腺素能受体兴奋剂盐酸利托君。

硫酸镁是钙离子拮抗剂, 通过降低钙的摄入、结合, 从而抑制神经肌肉冲动, 松弛平滑肌。由于其使用相对安全、效果肯定、价格便宜, 长期以来一直是抑制宫缩的常规药物。硫酸镁同其他宫缩抑制药比较副作用相对较少。但是, 孕妇出现发热、潮红、恶心、头痛、复视以及呼吸困难并非少见。镁离子很容易通过胎盘到达胎儿, 使胎儿无负荷试验无反应型增加, 胎心率变异减少, 基线下降, 呼吸运动减少, 使新生儿呼吸抑制, 低Apgar评分、肠蠕动降低、腹胀。

盐酸利托君又称羟苄羟麻黄碱, 商品名安宝, 是最常用的β 2-肾上腺素能受体兴奋剂[14], 1980年第一个且唯一被美国FDA批准的治疗早产的药物[15], 也被我国列入《国家基本药物目录》。其作用机制为药物直接作用于平滑肌细胞膜上的受体, 与相应受体结合后, 激活腺苷环化酶而使平滑肌细胞中的环磷酸腺苷（cAMP）含量增加, 抑制肌质网释放钙细胞质内钙含量减少, 使子宫肌松弛而抑制宫缩。此外由于β 2-受体兴奋, 使血管平滑肌松弛, 动脉血管扩张子宫胎盘血流量增加, 亦可降低子宫活性而使子宫松弛。但该类药物有恶心头晕头痛, 致心率加快、心律失常低血压等不良反应, 并可引起高血糖、低血钾、低血钙、低血镁等。

基于当前证据, 盐酸利托君治疗先兆早产的显效时间、延长孕周时间及新生儿出生体重均优于硫酸镁, 新生儿窒息情况两者相等, 但两者不良反应的比较尚需进一步的研究证实。

本研究纳入的9个研究, 均为随机对照试验, 但均存在研究方法学质量问题。9个研究均未描述具体的随机方法, 存在随机方法有误或不严谨的可能; 均未提及采用分配隐藏, 存在选择性偏倚的可能。虽然我们极力寻找所有满足纳入标准的研究, 但受检索条件的限制, 可能漏检部分研究。所获文献中仅有1篇阴性结果的文献, 存在发表偏倚的可能性, 而使我们高估了盐酸利托君的治疗效果。本研究结论说明盐酸利托君与硫酸镁相比, 能在较短时间抑制宫缩, 延长孕周, 从而显著增加新生儿出生体重以改善预后。纳入的研究无论孕妇、胎儿、新生儿均未报告严重的不良反应, 提示盐酸利托君治疗先兆早产的安全性较好, 副作用小。由于存在方法学质量方面的问题, 使得这一结果受到影响。我们期望以后能在更高质量、大样本随机对照试验的基础上进一步对盐酸利托君与硫酸镁对比治疗先兆早产的各种并发症及新生儿结局进行全面系统的评价。

The authors have declared that no competing interests exist.

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