当前包括吉非替尼和厄洛替尼的第一代EGFR⁃TKI的临床剂量均是来自针对野生型EGFR的研究数据。自EGFR⁃TKI治疗晚期EGFR突变型肺癌的策略确立以来，如何克服EGFR⁃T790M的耐药是目前临床亟待解决的问题。

在今年7月份的Science Translational Medicine杂志上，Chmielecki等提出利用EGFR突变型肺癌进化数学模型优化EGFR⁃TKI剂量来克服耐药的策略。该研究组在用含有EGFR exon 19缺失的PC9细胞中，分别用Erlotinib和BIBW2992诱导建立了耐药细胞系PC⁃9/ER（对Erlotinib耐药）及PC⁃9/BR（对BIBW2992耐药），这两株耐药细胞均产生了EGFR T790M耐药突变且伴有EGFR基因扩增。接着作者详细分析了EGFR⁃TKI敏感的父本PC⁃9细胞和EGFR T790M耐药细胞的生长动力学特征，发现：（1）EGFR突变伴T790M的细胞在不加药物选择的情况下，随着传代次数的增加逐渐失去耐药特征，并伴有T790M突变的丢失。在传至16代后完全恢复了等同于父本PC⁃9细胞对EGFR⁃TKI的药物敏感性。（2） EGFR T790M的细胞较PC⁃9细胞生长缓慢，后者倍增时间约是前者的1.22倍。（3）EGFR T790M突变克隆需要在整体肿瘤细胞群中占25%以上方能产生对EGFR⁃TKI的耐药性。在EGFR⁃TKI的选择压力下，肿瘤细胞群中EGFR T790M克隆占10%以上方能显示比父本PC⁃9细胞的生长增殖优势。作者进一步结合临床病例数据分析发现，部分EGFR突变患者在TKI的作用下肿瘤呈长期惰性生长，且在RECIST标准评价为进展前6个月已经开始缓慢生长。罗氏454测序分析发现在未经治疗的EGFR突变肿瘤中EGFR T790M等位基因的存在频率低于0.2%。这些都提示EGFR⁃TKI获得性耐药的肿瘤由不同细胞亚群组成，EGFR⁃TKI的长期选择压力使得增殖缓慢的T790M突变细胞成为优势亚群。

　　在这些发现的基础上，作者利用敏感和耐药细胞的生长动力学特征，结合EGFR⁃TKI的药效资料建立了EGFR突变型肺癌的进化数学模型。该模型能够准确预测T790M的出现频率及无TKI选择条件下耐药细胞群重新获得药物敏感的生长时间。有趣的是，利用该模型可设计新的给药策略，即使用两次高的脉冲剂量TKI（20 uM）联合低剂量（1 uM）长期给药可明显克服肿瘤对TKI的耐药，可将耐药时间延迟达2倍。该研究提出了新的用药剂量模型，按照这种给药模式可使临床无进展生存期延长达2倍以上，但尚需要进一步获得临床试验的验证。［Sci Transl Med，2011，3（90）：90ra59.］