Morris K, Weston H, Mollee P, et al. Outcome of treatment of adult acute lymphoblastic leukemia with hyperfractionated Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine, Dexamethasone/Metho-trexate, Cytarabine： Results from an Australian population [J]. Leuk Lymphoma, 2011, 52（1）：85-91.

2b。

最初为儿童Burkitt样或成熟的B细胞急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia, ALL）设计的Hyper-CVAD方案（大剂量环磷酰胺、多柔吡星、长春新碱、地塞米松/甲氨蝶呤、阿糖胞苷）现已广泛地用于成人前B细胞和T细胞ALL, 但Hyper-CVAD对成人ALL的疗效数据大部分来源于单中心的Ⅱ 期经验, 没有多中心和/或随机对照研究方面的数据。对成人ALL尽管有很高的诱导治疗缓解率, 但无论采用什么诱导方案多数病人仍会复发。对高危ALL的病人用异基因干细胞移植（allogeneic stem cell transplant, Allo-SCT）减少其复发率已被普遍接受。但标危ALL在第一次完全缓解后用Allo-SCT优于自体移植或传统化疗的观点, 直到最近才获得英国MRC/ECOG和荷兰HOVON等协作组的数据支持。

分析澳大利亚两个中心Hyper-CVAD方案治疗ALL及其后用Allo-SCT的疗效, 证明Hyper-CVAD对成人ALL的有效性和可耐受性。

• 研究时间：1995年12月至2007年11月。

• 研究方法：多中心非随机回顾性研究。

• 研究对象：皇家布里斯班妇女医院和亚历山大公主医院中成人前B细胞或T细胞ALL, 按照WHO 2001年的诊断标准, 根据骨髓穿刺和活检的形态学、免疫表型、细胞遗传学诊断为ALL, 成熟B细胞（Burkitt）ALL、双表型细胞白血病和淋巴母细胞淋巴瘤除外。

• 干预措施：

诱导治疗：Hyper-CVAD分为A方案和B方案, 两者交替进行, 总共8个疗程。A方案：大剂量环磷酰胺300 mg/m², bid, 第1~3天; 多柔吡星50 mg/m², 第4天; 长春新碱1.4 mg/m², 第4天和第11天; 地塞米松40 mg, 第1~4天和第11~14天。B方案：第1天甲氨蝶呤前2小时200 mg/m², 后22小时800 mg/m²; 阿糖胞苷3 g/m², bid, 第2~3天。开始甲氨蝶呤后36小时静脉推注亚叶酸60 mg, 随后每6小时用亚叶酸15 mg, 直到甲氨蝶呤血浓度小于0.05 mmol/L。年龄大于60岁的病人, 阿糖胞苷减到1 g/m²。从2004年起Ph⁺ALL用Hyper-CVAD时也接受伊马替尼（400~600 mg/天, 连续口服）治疗。

中枢系统白血病的预防：第2天和第7天分别用甲氨蝶呤12 mg和阿糖胞苷100 mg鞘内注射化疗, 预防中枢系统白血病。如诊断时有中枢系统白血病则每周进行2次鞘内注射, 直到显微镜下脑脊液中的幼稚细胞消失。

支持治疗：每个疗程后给予非格司琼5 μ g/（kg· 天）（停化疗后24小时开始用）或聚乙二醇非格司琼6 mg一次（停化疗后24小时后用）。一旦血小板数大于75× 10⁹/L和中性粒细胞数大于1.5× 10⁹/L, 尽快进行下一疗程的化疗。所有病人接受每周2次百炎净960 mg、无环鸟苷500 mg/天、氟康唑200 mg/天预防感染。

诱导后治疗： 第一次缓解后没有移植的病人, 进行2年POMP（6-巯基嘌呤60 mg/m², 每天一次; 口服甲氨蝶呤20 mg/m², 每周一次; 长春新碱2 mg iv, 每月一次; 强的松龙200 mg/天, 连续5天, 每月一次与长春新碱一起用）口服维持治疗。

对有一个以上实验室或临床方面高危因素的病人, 如有HLA配型相合的同胞或无关供者, 在第一次缓解后则选择异基因移植。移植至少在4个疗程Hyper-CVAD治疗后进行。SCT尽可能选外周血干细胞+全身放疗/环磷酰胺的预处理方案, 用甲氨蝶呤预防移植物抗宿主疾病。

• 评价指标：诱导缓解率（complete remission, CR）, 总生存率（overall survival, OS）, 无进展生存率（progression-free survival, PFS）, 无事件生存率（event-free survival, EFS）。

总共有63例病人进入统计。年龄14~76岁, 7名病人大于60岁（11%）。诱导CR为86%（54名）, 诱导相关死亡率为8%（5名）。Hyper-CVAD相关的毒副作用：最常见的副作用为中性粒细胞减少和血小板减少（大于4周）, 1例（2%）在6个疗程后出现, 6例（11%）在7个疗程后出现; 阿糖胞苷相关的脑毒性3例（6%）, 均为60岁以上的病人; Ⅳ 度感染相关的并发症在1~2个疗程后4例（7%）, 4个疗程后2例（4%）。整组病人中位随访65个月, 5年的OS、PFS、EFS分别为48%、42%、37%。缓解后的54例病人, 29例（54%）选择维持治疗, 13例在第一次完全缓解后进行移植（12例为异基因移植, 1例为自体移植）, 第一次完全缓解后进行Allo-SCT病人的5年OS、EFS分别为75%、82%（中位随访时间为57个月）。

Hyper-CVAD对成人ALL是一个有效的、可耐受的诱导治疗方案, 成人ALL适合在第一次完全缓解后进行Allo-SCT。

急性淋巴细胞白血病（ALL）是一种常见的血液系统肿瘤, 成人急性淋巴细胞性白血病则占所有成人白血病的20%, 严重危害人类健康。

目前国际上广泛采纳包括年龄、细胞遗传学在内的多个预后因素和微小残留病测定, 对ALL实施分层治疗策略— — 化疗、靶向治疗和造血干细胞移植等。无论儿童或成人, ALL的完全缓解率已达到80%~90%, 但儿童和成人的远期治疗效果却相差很大。儿童急性淋巴细胞白血病的治疗已取得巨大成功, 80%以上的患儿可获得长期生存; 但成人ALL的预后较差, 长期生存率仅为30%~40%, 成为临床上的一个亟待解决的难题。

本评价文献主要探讨了Hyper-CVAD方案在初治成人急性淋巴细胞白血病治疗中的应用。作者对63例病人进行了回顾性分析, 结果发现完全缓解率达到86%, 5年的OS和PFS分别达到48%和42%。而在接受异体干细胞移植的患者中, 5年的OS达到75%。文章提示了Hyper-CVAD作为初发患者化疗方案的安全性和有效性。

以往Hyper-CVAD方案多作为复发难治成人急性淋巴细胞白血病的治疗选择, 而作为一线方案的研究较少, 文章的结论对临床治疗工作起到一定借鉴作用。但作者没有将Hyper-CVAD与目前治疗指南中的一线方案进行直接疗效的对比, 我们并不能看出目标方案相对于传统方案的优越性; 此外, 对于各种预后指标的分层分析也需要进一步说明。

大量基础研究和临床实践已证实, 成人ALL中提示预后极差的Ph⁺患者, 在接受了伊马替尼联合化疗后可显著提高CR。因此针对这类患者, 是否可以使用Hyper-CVAD联合伊马替尼作为初治患者的一线治疗方案, 也值得我们研究。同样针对以往预后较差的CD20⁺的B细胞性ALL患者, 我们可以设计出Hyper-CVAD联合利妥昔单抗等治疗方案来观察是否能提高患者治疗的有效性。

综上所述, 文章具有一定的创新性, 设计合理, 结论可靠, 对临床工作有一定的指导作用。可以进一步扩大样本量, 并对患者进行分层分析, 对于特殊类型的患者, 可以在原方案中加用靶向治疗药物, 以提高治疗的有效性。