Thomas DA, O’ Brien S, Faderl S, et al. Chemoimmunotherapy with a modified Hyper-CVAD and Rituximab regimen improves outcome in de novo Philadelphia chromosome-negative precursor B-lineage acute lymphoblastic leukemia[J]. J Clin Oncol, 2010, 28（24）：3880-3889.

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• 免疫表型经典的急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia, ALL）的预后跟细胞遗传学及分子生物变异有关。异质性CD20在恶性B细胞中表达很常见, 大约40%~50%前B 细胞ALL及80%~90%恶性B细胞或伯基特型白血病/淋巴瘤有表达。

• 前B细胞ALL CD20表达意义最初用于评估儿童疗效。但CD20表达与预后的关系, 在不同强度和风险的治疗策略中其结果不同。

• 用Hyper-CVAD治疗的病人, CD20的表达与高复发率（61% vs. 37%）、低3年持续缓解率和总生存率（22% vs. 58%, 27% vs. 60%）有关。这些结果对于年轻组尤其有意义。相反, 对于老年组（年龄> 60岁）持续缓解率及总生存率都比较差。

• 利妥昔单抗是作用于细胞表面CD20的单克隆抗体。能够诱导细胞凋亡, 抗体依赖细胞毒性作用, 补体依赖细胞溶解。

• Hyper-CVAD方案对急性淋巴细胞白血病和淋巴瘤为有效一线方案, 修改方案是为了进一步提高疗效, 早期增强蒽环类药物强度是基于增强蒽环类药物可提高无复发生存率, 通过6个月强化维持治疗, 可以避免复发。

CD20表达为前B细胞ALL的不良预后因素, 促使我们采用利妥昔单抗联合Hyper-CVAD强烈化疗, 其他改良包括早期增加蒽环类抗生素强度、适当鞘内注射化疗预防中枢神经系统白血病, 维持化疗延长6个月, 观察完全缓解率（complete remission, CR）、完全缓解间期时间及总生存率（overall survival, OS）。

• 研究时间：1992年7月至2009年8月。

• 研究方法：单中心非随机回顾性研究。

• 研究对象：根据WHO标准诊断为ALL, 年龄 > 10岁, 没有其他活动性预期12月内死亡恶性肿瘤或HIV确诊者, 肝功能适合（除了白血病引起肝功能不良者）, 经安德森癌症中心审查委员会批准、获得与学会机构一致知情同意, 成人B细胞完全缓解或伯基特白血病/淋巴瘤和Ph^- ALL被分组治疗, 自2006年10月, 年龄< 31岁Ph^- ALL 患者给予柏林-法兰克福-明斯特仿小儿一线方案治疗。

• 干预措施：

治疗包括8~9个疗程Hyper-CVAD。脂质体柔红霉素和阿糖胞苷（只在蒽环类药物上加强, 改良Hyper-CVAD1）和大剂量甲氨蝶呤加阿糖胞苷, 化疗周期为21天或更短（至少14天）, 直到中性粒细胞> 1× 10⁹/L（停用粒系集落刺激因子24小时以上）, 血小板计数大于60× 10⁹/L。如果骨髓幼稚淋巴细胞CD20表达> 20%, 在Hyper-CVAD方案的第1天和第11天、脂质体柔红霉素加阿糖胞苷或大剂量甲氨蝶呤加阿糖胞苷方案中的第1天和第8天加利妥昔单抗375 mg/m²（改良Hyper-CVAD2）。利妥昔单抗前4个疗程总共用8次, 第6和第18个月用Hyper-CVAD强化时, 加用利妥昔单抗治疗。

• 评价指标：CR、完全缓解间期、OS。

全部CR率95%, 观察到老年组CR率低（88%vs. 97%）, CD20表达对于CR率没有显著差异。改良Hyper-CVAD方案治疗126例中96例CR病人留取骨髓评估微小残留病变（minimal residual disease, MRD）, 利妥昔单抗治疗CD20阳性组MRD阴性率高于CD20阴性组, 通过通用探针多聚酶链聚合反应（polymerase chain reaction, PCR）方法检测重链基因重排评估91例病人, 各自MRD阴性率（85% vs. 70%）。多参数流式细胞检测和探针PCR检测有不一致情况, 9%MRD阴性而探针PCR阳性, 64% MRD阳性而探针PCR阴性。

缓解时间及生存结果：

中位随访64个月（4~200个月）, 3年持续缓解率及OS为60%和58%, 持续缓解良好预后因素包括治疗前较好行为状态、低白细胞、高血小板、高血清白蛋白。不良生存因素包括年龄大、高白细胞、低血小板、低蛋白水平、高β 2微球蛋白。高系统风险多变量分析OS认为年轻者、低白细胞、高血小板、利妥昔单抗治疗为独立预后良好因素。

改良Hyper-CVAD2方案相对于Hyper-CVAD1或Hyper-CVAD能提高3年持续缓解率（78%vs.54% vs. 53%）, 分析CD20阳性前B细胞ALL, 利妥昔单抗联合Hyper-CVAD方案有效提高3年持续缓解率（67% vs. 40%）, 但OS无意义（61%vs. 45%）, 复发率从60%降至37%, 在Hyper-CVAD治疗CD20阳性组, 骨髓缓解时通过流式细胞未能检测到MRD, 3年持续缓解率更高（82% vs. 24%）, 但OS没有差异（70% vs. 27%）。

利妥昔单抗联合Hyper-CVAD方案治疗能提高较年轻的Ph^- 前B细胞急性淋巴细胞白血病的治疗效果。

改良Hyper-CVAD联合利妥昔单抗改善初诊Ph阴性前B细胞急性淋巴细胞白血病的疗效是一篇治疗成人及儿童B细胞急性淋巴白血病的里程碑式的论文。

儿童急性淋巴细胞白血病已成为能治愈的恶性血液肿瘤之一, 而成人ALL仍是一种难以治愈的血液系统恶性肿瘤。Hyper-CVAD方案是美国安德森癌症中心的专家们首先应用于治疗复发性难治性淋巴瘤及套细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤和白血病的有效方案之一。其根据Ph染色体阴性的B细胞成人ALL白血病采用Hyper-CVAD方案为主, 结合B细胞ALL一般表达CD19和CD20单抗、且在50%早期B细胞ALL和伯基特白血病有高表达这一生物标志原理设计出此可行方案。

美国St Jude儿童医院首先采用CD20单抗阳性Hyper-CVAD方案治疗儿童早期B细胞ALL而一举成功, 使高危的儿童B细胞ALL获得了大约85%的长期无病生存率。在此经验启发下本文作者也采用此方案对< 60岁以下的成人及青少年Ph染色体阴性的B细胞ALL进行了临床研究。全部病例CR率达95%, 其中儿童B细胞ALL为98%, 老年组为88%, 而3年持续完全缓解率为60%, 总体生存率为50%。CD20阳性Ph染色体阴性的B细胞ALL患者接受利妥昔单抗联合Hyper-CVAD治疗可有效提高3年持续缓解率, 但OS无改变, 复发率从60%下降至37%。骨髓CR后如采用流式细胞术和RT-PCR未检测到微小残留病（MRD）, 3年持续完全缓解率可高达82%。

利妥昔单抗联合Hyper-CVAD方案是治疗儿童及成人Ph染色体阴性B细胞ALL的最有效方案之一。但对成人B细胞ALL的有效性还需对更多病例进行临床循证观察从而获得更加可靠的临床证据加以证实。