Borthakur G, Kantarjian H, Ravandi F, et al. PhaseⅠ study of Sorafenib in patients with refractory or relapsed acute leukemias[J]. Haematologica, 2011, 96（1）：62-68.

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• 急性髓性白血病（acute myeloid leukemia, AML）是起源于髓系细胞的恶性肿瘤, 通过标准的化疗方案可以使80%以上的患者得到缓解, 但仍有近20%的患者无法得到缓解, 属于难治性白血病。复发难治性白血病患者对传统的化疗方案缓解率低, 缓解时间短, 死亡率高, 因此寻找新药治疗是解决这一难题的有效途径。

• Ras/Raf/MEK/ERK （MAPK） 信号通路是目前血液肿瘤领域中研究最多的信号传导途径, 超过50%的初诊急性髓性白血病患者发现有MARK信号的激活, 这些患者的预后差。

• Sorafenib是一种多靶点激酶抑制剂, 它可以抑制多种关键的酪氨酸激酶, 如：VEGFR-2、FLT-3、C-KIT等, 已成为治疗AML非常有应用前景的药物。

探讨Sorafenib治疗进展期骨髓增生异常综合症（myelodysplastic syndrome, MDS）及复发难治急性白血病患者的疗效及其安全性。

• 研究对象：年龄超过18岁的复发难治性AML、急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia, ALL）、MDS、慢性骨髓单核细胞性白血病（chronic myelomonocytic leukemia, CMML）、慢性粒细胞白血病急变期（chronic myeloid leukemia in blastic phase, CML-BP）患者; ECOG评分≤ 2分; 肝肾功能正常; 用药前2周内未接受过化疗（羟基脲除外, 但应在用药前24小时停用）; 自愿受试并签署知情同意书。排除未能控制的高血压患者。

• 研究方法：采用无对照随机开放性研究, 将55例患者随机分入A、B两组：A组患者每日口服Sorafenib 1~2次, 每周连用5天, 21天为一个疗程; B组患者每日口服Sorafenib 1~2次, 连续服用14天, 21天为一个疗程。两组初始剂量水平均为200 mg。如被认为安全有效, 可将剂量按600 mg、800 mg和1 200 mg递增, 采用标准的3+3设计方案进行, 根据治疗前和治疗后的外周血和骨髓样本评价疗效。如发生持续2度或3~4度药物不良反应均应停止使用直至反应降为1度以下, 重新开始的剂量从最低剂量水平开始。总的治疗时间为6个月或疾病进展, 或出现不能耐受的不良反应。

• 评价指标：根据改良的IWG标准评估治疗反应。完全反应（complete response, CR）：所有的症状及体征均消失; 外周血中性粒细胞> 1.0× 10⁹/L; 血小板> 100× 10⁹/L; 骨髓形态学正常, 无病态造血, 原始细胞≤ 5%。血小板恢复不完全的完全反应（complete response with incomplete platelet recovery, CRp）：标准同CR, 但血小板≤ 100× 10⁹/L, 且无需输血小板。部分反应（partial response, PR）：所有的症状及体征均消失, 外周血中性粒细胞> 1.0× 10⁹/L, 血小板> 100× 10⁹/L, 骨髓原始细胞6%~25%或与治疗前相比下降超过50%以上。

共有5例（10%）患者达到缓解, 3例CR, 2例CRp。患者年龄21~72岁, 中位疗程为3, 其中2名进行造血干细胞移植, 其余3名疗效持续时间为4周、4周、6个月, 持续疗效最长的患者是CMML转化的AML, 既往接受过2个疗程化疗, 且FLT-ITD（+）。共17例（34%）患者骨髓或外周血原始细胞明显下降（伴FLT-3-ITD突变者）, 其中3例患者骨髓原始细胞由治疗前的85%、83%、55%下降至正常, 但血常规一直未恢复; 12例（24%）患者骨髓原始细胞明显下降（9例下降50%, 3例下降25%~49%）。共有11例患者反应超过了4周以上, 还有2例患者治疗后外周血原始细胞下降超过50%并持续了4周。在所用的剂量水平均可见反应, 主要限于伴有FLT3突变的患者, 而在非FLT-3突变患者或既往接受了其他FLT3抑制剂治疗的FLT3-ITD突变患者均未观察到反应。

患者总体耐受性好, 最常见不良反应是疲劳（58%）、恶心呕吐（44%）、腹泻（36%）、呼吸困难（30%）, A、B两组不良反应发生率无显著差异。A组中2例接受1 200 mg/d治疗的患者发生了剂量限制性毒性（1例出现3级高胆红素血症、1例出现3级高血压）, 而15名接受800 mg/d治疗的患者均未出现剂量限制性毒性事件。因此, 我们认为使用800 mg/d治疗是最大耐受剂量（maximally tolerated dose, MTD）。

Sorafenib对于伴有FLT-3-ITD突变的急性髓性白血病患者疗效显著, 受试者的耐受性良好, 推荐Ⅱ 期临床研究使用剂量为400 mg, 每日2次。

研究发现, 超过50%的急性髓性白血病（AML）患者样本中有MARK信号激活并伴随不良预后转归。FLT3、c-Kit是造血干、祖细胞增殖中起关键作用的酪氨酸激酶, 当发生突变时可导致MAPK途径异常激活。约20%~30%成人AML发生FLT3-ITD突变和D835点突变, 这些患者应用目前的常规方案治疗疗效不佳, 因此在AML危险分层中将正常核型伴FLT3-ITD作为预后不良的高危AML。

实验已证实抑制MARK信号途径可抑制肿瘤细胞生长并促进凋亡。Sorafenib（索拉菲尼）是一种多靶点激酶抑制剂, 通过抑制上游的Raf激酶抑制MAPK活化。在临床前动物实验中该药显示出广泛的抗肿瘤活性, 并已批准在晚期肾癌中应用, 由于对Raf、FLT3和c-Kit激酶有多重抑制作用, 现正进行治疗白血病的临床试验。本评价文献的研究为Ⅰ 期试验, 探讨索拉菲尼在复发、难治AML治疗中的药物剂量和方案选择, 并进行初步疗效和安全性评价。共50例患者接受索拉菲尼单药治疗并被评价, 其中FLT3突变阳性患者39例（78%）。治疗后17例（34%）患者的骨髓或外周血原始细胞明显下降, 其中5例（10%）获得CRp以上疗效, 疗效持续4周或更长时间。获得疗效反应的均为FLT3突变阳性患者, 而突变阴性和既往接受过其他FLT3抑制剂的突变阳性患者均未获得治疗反应。这一临床试验结果提示：①索拉菲尼对FLT3突变阳性AML有较强的靶向治疗作用, 具有临床应用前景。②在AML治疗中, 单一的靶向药物作用有限, 需与针对其他靶点的药物或化疗药联合应用。此外, 本研究未对不同FLT3突变（ITD和D835）的临床疗效进行分析, 也未开展对c-Kit突变AML的分析研究, 期待进一步临床试验。