Mohty M, Labopin M, Volin L, et al. Reduced-intensity versus conventional myeloablative conditioning allogeneic stem cell transplantation for patients with acute lymphoblastic leukemia： A retrospective study from the European group for blood and marrow transplantation[J]. Blood, 2010, 116（22）： 4439-4443.

1c。

成人急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia, ALL）约占成人急性白血病的15%~20%, 80%~90%患者化疗可以取得完全缓解, 仅30%~40% ALL患者化疗可获得无白血病长期生存, 人类白细胞抗原（human leukocyte antigen, HLA）相合的同胞供者, 行清髓预处理（conventional myeloablative conditioning, MAC）异基因干细胞移植（allogeneic stem cell transplantation, Allo-SCT）治疗ALL 45%~75%患者可无白血病长期生存。清髓预处理由于其强烈的化疗毒副作用导致非复发疾病死亡率部分抵消了治疗的总体疗效, 尤其对于年长或存在其他合并症的患者。降低预处理强度（reduced-intensity conditioning, RIC）可以让更多的成人ALL患者获得移植治疗机会, 对于这部分患者由于移植治疗存在移植物抗白血病效应, 同时降低了预处理的毒性, 从而提高治疗疗效。

RIC Allo-SCT与MAC Allo-SCT治疗成人ALL疗效评价。

• 研究时间：1997-2007年。

• 研究方法：多中心非随机回顾性研究。

• 研究对象及干预措施：成人ALL患者, 移植时年龄45岁以上, 有HLA相合移植供者, 疾病处于白血病第一次或第二次完全缓解期, 移植时间为1997-2007年, 患者临床资料完备。降低强度造血干细胞移植预处理方案组成指应用氟达拉滨为主, 可联合低剂量的全身照射剂量（≤ 6 Gy）或白消安（总量≤ 8 mg/kg）, 也可联合其他的免疫抑制剂或化疗药物。来自欧洲骨髓移植协作组EBMT 登记处186个移植中心共576名患者符合入组条件纳入本研究。

• 评价指标：无白血病生存（leukemia-free survival, LFS）率、累积死亡率、累积复发率、风险比。

两组的主要结果见表1。多因素分析显示无白血病生存率RIC组与MAC组间无显著性差异。

表1

表1

表1 两组的主要治疗结果 指标 RIC 组 MAC 组 P 值 风险比 累积非复发死亡率 21％（± 5％） 29％（± 2％） 0.03 1.98 累积复发率 47％（± 5％） 31％（± 2％） < 0．001 0.59 2 年LFS 率 32％（± 6％） 38％（± 3％） 0.07

表1 两组的主要治疗结果

RIC Allo-SCT对于年龄45岁以上, 有HLA相合同胞供者, 处于疾病完全缓解期, 不适合做MAC移植的这部分成人急性ALL患者是一个潜在的治疗选择。

尽管化疗可使80%~90%的成人ALL患者取得完全缓解, 但仅30%~40%化疗患者可获得LFS。Allo-SCT是目前最有效的抗白血病治疗方法, 多数研究显示Allo-SCT能显著降低复发率, 尤其是对高危的患者; 但高治疗相关死亡（treatment related death, TRM）限制了其广泛应用。至今最大宗系列、前瞻性成人ALL的MRC/ECOG研究显示^[1], 传统MAC Allo-SCT的复发率远远低于化疗者（24% vs. 49%, P< 0.000 05）, 但非复发死亡率（nonrelapse mortality, NRM）也同时明显增高（19.5% vs. 6.9%）; 特别是对于年龄大于45岁的患者, NRM高达35.8%, 且随着年龄增高而增高。然而成人ALL的发病率在50岁后明显增高, 大多数患者由于年长或存在合并症, 失去接受MAC Allo-SCT甚至强烈化疗的机会, 其疗效令人失望, 多数报道大于60岁患者的长期生存低于10%。

RIC Allo-SCT理论上通过移植物抗白血病效应发挥抗白血病作用, 因降低细胞毒药物剂量从而降低TRM; 已广泛应用和接受于年龄较大或伴随合并症的髓系肿瘤、骨髓增生异常综合征、多发性骨髓瘤和惰性淋巴瘤等, 但其在成人ALL的治疗经验很有限。既往的一些小样本（n=22/33）前瞻性/回顾性研究和较大样本（n=97）的EBMT登记处回顾性研究显示^{[2, 3, 4, 5, 6]}, RIC Allo-SCT治疗成人ALL特别是高危患者是可行和有效的, 1~3年的复发率36%~51%、NRM 23%~30%、总生存率（overall survival, OS）31%~50%。这些研究同时提示疾病早期甚至是第一次完全缓解期（CR1）是影响RIC Allo-SCT疗效的最主要因素; 部分研究显示合并慢性移植物抗宿主病的患者明显降低了复发率且提高了OS, 证实了移植物抗ALL效应的存在。

然而上述研究均存在很多缺陷, 如：（1）多数为小样本、回顾性研究, 存在着病例选择偏倚; （2）多数随访时间短; （3）研究纳入的患者异质性大, 包含多数进展期、Ph阳性或之前接受过MAC移植的患者; （4）供者和干细胞来源不同; （5）各研究中和研究间预处理强度差别很大, 包括很低强度的如氟达拉滨联合低剂量全身照射, 以及接近MAC的如氟达拉滨联合美法仑的方案; （6）移植物抗宿主病预防方案不同。由于这些因素的影响, 尚不能很好地评价RIC Allo-SCT治疗成人ALL的作用。基于前期研究的结果, Cho等^[7]韩国学者在其Ⅱ 期前瞻性研究中观察了RIC Allo-SCT治疗37例CR期的高危成人ALL患者, 且大多数为（30/37）CR1期。入选者均为年龄≥ 50岁（43.2%）或器官功能损伤或合并活动性感染（56.8%）, 给予氟达拉滨150 mg/m²联合美法仑140 mg/m²的预处理方案。中位年龄45岁（15~63岁）; 中位随访36个月, 3年复发率、 NRM、无病生存率和OS分别为19.7%、17.7%、62.6%和64.1%。CR1期（3年复发率14.8% vs. 55.6%, P=0.07; OS 74.7% vs. 21.4%, P=0.01）和合并慢性移植物抗宿主病者（3年复发率4.8% vs. 45.5%, P=0.02; DFS 82.3% vs. 54.5%, P=0.05）疗效更佳。最近报道的另一个欧美多中心研究^[8], 2001-2009年连续纳入51例年龄超过50~55岁或伴随合并症的年轻、高危患者或MAC移植后复发的患者接受RIC Allo-SCT治疗。中位年龄56岁; 均接受氟达拉滨（90 mg/m²）联合低剂量全身照射（2 Gy）的预处理方案; 18/25例Ph阳性的患者接受了移植后伊马替尼维持治疗。中位随访48个月, 3年OS、复发率和NRM分别为34%、40%和28%。CR1期移植和接受移植后伊马替尼治疗者提高生存率：Ph阴性患者CR1与非CR1期者3年OS分别为52%和8%（P=0.005）; Ph阳性ALL的3年OS为47%, 而接受移植后伊马替尼治疗和移植时微小残留病阴性患者的生存率提高至62%和73%, 其中7例60岁以上的患者3年OS仍高达57%。这些研究进一步支持RIC Allo-SCT治疗成人ALL的可行性和有效性, 特别是对于CR1期的患者。

至今尚缺乏大宗系列、随机对照研究对比RIC或MAC 移植的疗效。同期Marks等^[9]分析来自CIBMTR的资料, 对比93例接受RIC和1 428例接受MAC移植的Ph阴性成人ALL患者。虽然两组在初诊时白细胞计数、细胞遗传学异常、移植时疾病状态、供者类型和巨细胞病毒状态等因素匹配, 但RIC组的年龄明显高于MAC组（45岁 vs. 28岁, P< 0.001）, 更多患者接受外周血干细胞移植（73% vs. 43%, P< 0.001）以及移植的年份更晚。尽管年龄更大, RIC组TRM与MAC组相仿（31% vs. 33%）, 3年OS无差别（39% vs. 43%, P=0.39）; 多因素分析预处理强度并不影响TRM或复发率。

本研究是来自EBMT登记处的另一个较大系列的回顾性、配对研究。相比较CIBMTR的分析, 设定了如年龄45岁以上、 HLA相合的同胞供者、疾病处于白血病CR1或CR2等入选标准, 使两组患者在移植时疾病状态、细胞遗传学危险分组、诊断到移植的时间和供者来源等基本匹配, 减少了基线的差异性; 但仍存在基线不完全平衡的局限：（1）RIC组的患者年龄更长（56岁 vs. 50岁, P< 10^-4）或存在认为不适合MAC的合并症; （2）RIC组更多的患者给予外周血干细胞移植（91% vs. 66%, P < 10^-4）; （3）入选患者来自EBMT登记处186个中心, 虽均为CR（大多数为CR1）, 但缺乏移植前治疗的资料, 同时RIC预处理强度和移植物抗宿主病预防方案差异较大, 这些因素均有可能影响到治疗毒副作用和复发率等, 从而进一步影响整体疗效。即便存在上述局限, 该回顾性研究仍然能给予我们许多令人鼓舞的提示。多因素分析RIC比较MAC, 显著降低NRM（P=0.03）而增高复发率（P=0.001）, 两者相平衡, 全组患者的OS和LFS（P =0.23）均不受预处理强度的影响。对于年龄更大或伴随合并症的患者, 能够较好地耐受RIC, 增多了治疗的选择; 尤其是≥ 60岁的高龄患者, RIC有效降低TRM（20%± 8% vs. 46%± 18%）, 获得了较为满意的2年LFS （25%± 8%）。

虽然需要更多的前瞻性研究, 目前对于年龄 > 45~50岁或伴随合并症不适合MAC Allo-SCT的患者, 在疾病的早期阶段（特别是CR1期）进行RIC Allo-SCT是可行的治疗选择, 值得进一步深入研究。在将来的研究中, 大量的问题有待于解决, 如：（1）更加精确地界定适合RIC或MAC的人群, 以及不同年龄或合并症人群的最佳预处理强度和方案; （2）移植后合适的靶向或维持治疗, 降低RIC Allo-SCT后的复发率; （3）探索扩增移植后移植物抗白血病效应的有效措施, 如IL-2、供者淋巴细胞输注或减量/停用免疫抑制剂的时机等, 更好地平衡毒副反应和治疗作用; （4）对于年龄< 45~50岁而没有明显合并症的年轻患者, 试验性研究RIC Allo-SCT的作用。同时, 随着化疗方法和疗效的不断提高, 如联合酪氨酸激酶抑制剂或抗CD20/CD22单克隆抗体等靶向治疗, 需要很好设计的前瞻性研究比较移植和化疗的疗效。