引用本文
侯芝绮, 张兴安. 肝功能障碍患者异丙酚药代动力参数的Meta分析. 循证医学, 2011, 11(5): 282-288
HOU Zhi-qi, ZHANG Xing-an. Meta-Analysis of Pharmacokinetics of Propofol in Patients with Hepatosis. Journal of Evidence-based Medicine, 2011, 11(5): 282-288  
Permissions
Copyright©2011, 《循证医学》杂志 版权所有
肝功能障碍患者异丙酚药代动力参数的Meta分析
侯芝绮, 张兴安
广州军区广州总医院麻醉科, 广州510010
张兴安, Tel：020-36654688; E-mail：zhangxingan01@gmail.com

作者简介:侯芝绮（1984-）,女,河南商丘人,广州医学院在读硕士研究生,现在工作单位为惠州市中心人民医院,研究方向为全凭静脉麻醉。

基金:广东省自然科学基金资助项目（9151009101000056）
摘要

目的 系统评价肝功能障碍患者异丙酚药代动力学参数,为临床异丙酚个体化用药提供循证医学证据。方法 计算机检索MEDLINE （1975年至2010年10月）、 OVID、 Springerlink、 中国期刊全文数据库 CNKI（1979年至2010年10月）、重庆维普中文科技期刊全文数据库（1989年至2010年10月）、万方数据资源系统（1996年至2010年10月）、中国生物医学文献数据库（1978年至2010年10月）等,并辅以手工检索。收集所有关于肝功能障碍患者异丙酚药代动力学随机对照试验和非随机对照试验公开发表的文献,使用Cochrane 系统评价方法,评价纳入研究的方法学质量并提取有效数据,用RevMan 4.2软件进行Meta分析。结果 共检索到153篇英文文献和6篇中文文献,最后纳入6篇非随机对照试验。Meta 分析结果显示：①肝功能障碍患者与肝功能正常患者相比,异丙酚中央室分布容积和清除率均未见差异有统计学意义。②两者在异丙酚半衰期和速率常数上也未见差异有统计学意义（ P>0.05）。③肝功能障碍患者异丙酚稳态分布容积大于对照组,差异有统计学意义[加权均数差1.24,95% 可信区间 （0.38,2.10）, P=0.005]。结论 肝功能障碍患者除异丙酚稳态分布容积明显高于肝功能正常患者外,其他指标差异无统计学意义,提示肝功能障碍患者异丙酚麻醉时不需降低用量,上述结论尚需进一步验证。

关键词: 异丙酚; 药代动力学; 肝功能障碍; Meta 分析
中图分类号:R614 文献标识码:A 文章编号:1671-5144（2011）05-0282-07
Meta-Analysis of Pharmacokinetics of Propofol in Patients with Hepatosis
HOU Zhi-qi, ZHANG Xing-an
General Hospital of Guangzhou Military Command of PLA, Guangzhou 510010, China
Abstract

Objective To systematically evaluate the propofol pharmacokinetics of patients with hepatosis.Methods Trials were located through electronic searches of the MEDLINE （1975.01-2010.10）, OVID, Springerlink, CNKI （1979-2010.10）, VIP （1989-2010.10）, WANFANG data base （1996-2010.10）, CBM （1978-2010.10）, to collect the randomized controlled trials （RCTs） and clinical controlled trials （CCTs） about propofol pharmacokinetics, supplemented by manual retrieval. The methodological quality of included trials was assessed, while the data were extracted and evaluated by two reviewers independently according to the Cochrane Handbook. The Revman 4.2 software was used for meta-analysis.Results A total of six trials were included. Meta analysis showed： the central volume distribution and clearance of propofol in patients with hepatosis were similar to those without hepatic dysfunction. There were no differences in half lives of propofol between two groups,and for the constant rates there were no differences, either. Compared with the control group, patients with hepatosis could significantly increase the steady-state distributions [WMD=1.24, 95%CI（0.38, 2.10）, P=0.005].Conclusions The pharmacokinetics of propofol in patients with hepatosis were similar to the people without hepatic dysfunction. Patients with hepatosis couldn’t reduce propofol dosage. The conclusion still needs high quality clinical control trials to verify.

Key words : propofol; pharmacokinetic; hepatosis; meta-analysis

异丙酚为快速、短效静脉麻醉药, 麻醉恢复迅速、透彻, 持续输注后无蓄积, 已广泛用于麻醉诱导与维持。异丙酚主要通过肝脏代谢, 在肝内经羟化和与葡萄糖醛酸结合降解为水溶性化合物而经肾脏排出[1], 肝功能障碍患者由于肝功能以及肝血流的改变可能会对异丙酚的药代动力学产生影响。本研究旨在对肝功能障碍患者异丙酚药代动力学参数进行Meta分析, 以指导临床合理用药。

1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究对象 肝功能障碍患者（总胆红素≥ 17.1 μ mol· L-1、白蛋白< 35 g· L-1、丙氨酸氨基转移酶> 30 u· L-1、碱性磷酸酶> 110 u· L-1）。

1.1.2 干预措施 异丙酚诱导或维持全身麻醉。

1.1.3 评价指标 异丙酚药代动力学参数。清除率（clearance, Cl）指单位时间内机体从血浆中消除某种药物的总能力; 中央室分布容积（Vc）主要用来计算静脉注射后药物的峰浓度; 稳态分布容积（Vdss）为药物静脉输注达稳态时, 血浆药物浓度与体内药物总量的比值; 中央室消除速率常数K10表示单位时间内机体能消除药物的固定分数或百分比; 中央室转运至浅外周室速率常数为K12; 浅外周室转运至中央室速率常数为K21; 中央室转运至深外周室速率常数为K13; 深外周室转运至中央室速率常数为K31; 快速分布半衰期为t1/2α ; 缓慢分布半衰期为t1/2γ ; 消除半衰期t1/2β 指血药浓度下降一半所需的时间; 稳态血药浓度Css为单位时间内自体内消除的药量与进入体内的药量相等时的血药浓度; 药时曲线下面积表示血药浓度-时间曲线与纵轴和横轴间围成的范围面积。

1.1.4 研究设计 优先纳入随机对照试验, 若未找到随机对照试验, 则纳入非随机对照试验, 排除动物试验及异丙酚前体药物的研究。

1.2 文献检索

计算机检索MEDLINE （1975年至2010年10月）、CNKI、 VIP、万方等数据库, 检索起止时间除MEDLINE外其余数据库均从建库至2010年10月。英文检索词：propofol、diprivan、diprivan zeneca、2, 6-diisopropylphenol、pharmacokinetics、liver、hepatic, 运用逻辑符、通配符等制定检索式。检索到的摘要在外文期刊全文数据库OVID、Springlink 上检索全文或直接与作者联系获取全文。中文检索词：异丙酚、丙泊酚、二异丙酚、2, 6二异丙基苯酚、普鲁泊福、得普利麻、力蒙欣、乐维静、药代动力学、肝, 并手工检索图书馆馆藏期刊, 追溯查询已纳入文献的参考文献。检索文献语种为英文、中文。

1.3 文献筛选与质量评价

文献筛选由两名评价者独立进行, 首先根据检索出的引文信息如题目、摘要筛除明显不合格的文献, 对肯定或不能肯定的文献应查出全文再进行筛选, 对可能合格的文献应逐一阅读全文并分析, 以确定是否合格。对有疑问或有分歧的文献应先纳入, 通过与作者联系获得有关信息后再决定取舍或在以后的选择过程中进一步评价, 一旦被排除的文献将不再录用。

纳入研究的方法学质量, 随机对照试验采用Cochrane 系统评价员手册建议的标准来评价。非随机对照试验的质量评价包括：分组方法、盲法（测量结局时是否采用盲法）、将所有研究的病例纳入分析（是否采用意向性分析）、研究基线（研究对象基线资料描述情况, 有无均衡性检验）、混杂因素的控制等[2]。由两名评价者独立进行, 若遇意见不一致可讨论或经第三人裁决。

1.4 资料提取和统计分析

根据制定的调查表和需要收集的内容, 从纳入的原始文献中提取有关的数据资料, 输入系统评价软件RevMan 4.2, 进行文献结果的分析。

首先进行定性分析, 即将每个临床研究的特征按研究对象、干预措施、研究结果、研究质量和设计方法等进行总结并列成表格。然后进行定量分析：试验间同质性采用卡方检验（检验水准α =0.1）, 对于满足同质性的资料, 选择固定效应模型进行合并。对于不满足同质性的资料, 在分析产生异质性的原因后, 若无临床异质性, 采用随机效应模型进行合并。

计量资料选择加权均数差值（weighted mean difference, WMD）、标化均数差值（standardized mean difference, SMD）等作为效应量表示合成结果, 并用95%可信区间（confidence interval, CI）表示。

2 结 果
2.1 文献检索流程及结果

共检索到153篇英文文献和6篇中文文献, 阅读题目和摘要排除与研究目的不符文献55篇, 重复文献84篇, 进一步阅读全文后排除研究目的不符文献10篇、重复文献1篇、非对照研究1篇, 最后纳入6篇非随机同期临床对照试验[3, 4, 5, 6, 7, 8]。

2.2 纳入研究的特征和质量评价

3篇文献给药方式采用静脉注射（iv）[3, 5, 6], 2篇文献采用靶控输注（target-controlled infusion, TCI）方式给药[7, 8], 1篇采用变速输注方式给药[4]。纳入研究全部收集动脉血标本, 检测方法绝大部分采用高效液相色谱法（high performance liquid chromatography, HPLC）, 仅1篇文献采用气相色谱-质谱法（gas chromatography mass spectrometry, GC-MS）检测血浆异丙酚浓度[7]。4篇文献用三室模型描述异丙酚药代学特征[3, 4, 6, 8], 1篇文献采用二室模型描述[7], 1项研究未提及房室模型类型[5], 见表1。文献质量评价中的盲法由于药物浓度检测者不知分组情况, 所以均为单盲, 见表2。

表1 纳入研究的一般特征
表2 纳入研究的方法学质量
2.3 Meta分析结果

2.3.1 肝功能障碍患者异丙酚Vc的变化 5个研究报告了异丙酚药代动力学参数Vc[3, 4, 6, 7, 8]。异质性分析显示各研究间差异无统计学意义, 采用固定效应模型进行Meta 分析。结果显示肝功能障碍患者与肝功能正常患者相比, 异丙酚Vc差异无统计学意义[WMD=-0.02, 95%CI（-0.08, 0.03）, P=0.39], 见图1。

图1 肝功能障碍患者异丙酚中央室分布容积Vc的Meta分析

2.3.2 肝功能障碍患者异丙酚清除率Cl的变化 5个研究比较了异丙酚药代动力学参数Cl[3, 4, 6, 7, 8]。异质性检验显示差异无统计学意义, 采用固定效应模型进行Meta 分析。合并结果显示肝功能障碍组、肝功能正常组两组间异丙酚Cl差异无统计学意义[WMD=-2.87, 95%CI（-5.78, 0.03）, P=0.05], 如图2所示。

图2 肝功能障碍患者异丙酚清除率Cl的Meta 分析

2.3.3 肝功能障碍患者异丙酚半衰期的变化 对于异丙酚各半衰期t1/2α 、t1/2β 、t1/2γ , 异质性分析示差异均无统计学意义, 故采用固定效应模型进行Meta 分析。合并结果分别为 [WMD=0.12, 95%CI（-0.31, 0.55）, P=0.59]、 [WMD=-1.09, 95%CI （-8.02, 5.83）, P=0.76]、[WMD=8.53, 95%CI（-32.91, 49.97）, P=0.69], 肝功能障碍患者与肝功能正常患者相比, 异丙酚各半衰期差异均无统计学意义, 如图3、图4、图5所示。

图3 肝功能障碍患者异丙酚快速分布半衰期t1/2α 的Meta 分析

图4 肝功能障碍患者异丙酚消除半衰期t1/2β 的Meta 分析

图5 肝功能障碍患者异丙酚快速分布半衰期t1/2γ 的Meta 分析

2.3.4 肝功能障碍患者异丙酚室间转运速率常数的变化 2个研究报告了异丙酚各室间转运速率常数[3, 8]。对于K10、K13, 异质性检验显示差异无统计学意义, 采用固定效应模型进行Meta 分析, 结果显示差异均无统计学意义, 加权均数差分别为[WMD=-0.04, 95%CI（-0.11, 0.02）, P=0.21]、[WMD=-0.01, 95% CI（-0.05, 0.03）, P=0.69]。而对K12、K21, 异质性分析显示各组间异质性差异有统计学意义, 故采用随机效应模型进行Meta 分析, 合并结果显示肝功能障碍组和肝功能正常组两组差异均无统计学意义, 加权均数差分别为 [WMD=0.00, 95%CI（-0.11, 0.10）, P=0.96]、[WMD=0.01, 95% CI （-0.03, 0.05）, P=0.64]。

2.3.5 肝功能障碍患者异丙酚Vdss和曲线下面积的变化 4篇文献报道了参数Vdss[3, 4, 6, 8], 异质性检验显示差异无统计学意义, 采用固定效应模型进行Meta 分析, 结果显示肝功能障碍患者异丙酚Vdss大于对照组, 差异有统计学意义 [WMD=1.24, 95%CI（0.38, 2.10）, P=0.005], 见图6。1篇文献报告了曲线下面积[5], 显示肝功能障碍患者异丙酚曲线下面积大于肝功能正常组, 差异有统计学意义[WMD=5.75, 95%CI（2.24, 9.26）, P=0.001]。

图6 肝功能障碍患者异丙酚稳态分布容积Vdss的Meta分析

3 讨 论

异丙酚脂溶性高, 静脉注射后能迅速而广泛地从血液分布到各器官和身体各部位的组织中, 代谢产物无药理学活性, 故适合用于TCI给药。TCI是以药代学和药效学为基础、通过调节目标血药浓度控制麻醉深度的给药方法, 可以很快达到血浆或效应室目标浓度, 符合药物在机体内的代谢规律[9]。TCI系统的核心是药代动力学参数, 药代动力学参数的选择与TCI的准确性和稳定性密切相关[10]。由于受性别、年龄、体重、肝肾功能、伴发疾病与同时所用药物的影响, 各文献报道的异丙酚药代动力学参数各不相同。

Meta 分析将多种研究进行整合, 可以解释文献报道中经常出现的不同药代动力学参数。已有文献对药代动力学参数的影响因素、分析方法等进行Meta分析[11, 12, 13, 14]。本Meta 分析纳入的6个试验虽然均用异丙酚诱导或维持麻醉, 但剂量有所不同, 给药方法、血浆异丙酚浓度检测方法也不完全一致, 各研究间对肝功能障碍的描述不尽相同, 缺乏统一的评价标准, 纳入文献数较少, 无法按肝功能分级进行分层分析, 因此应谨慎看待本结论。另外方法学评价上, 由于非随机临床对照研究易受偏倚及混杂因素的影响, 可能影响结局指标的稳定性, 降低检验效能。纳入文献有的出自同一研究单位, 可能存在发表偏倚。

患者肝功能障碍时可能会影响异丙酚药代动力学参数, 使肝血流发生持续改变的情况可能影响Vc和Cl[15, 16]。Vc本身不代表真正的容积, 只反映药物在体内分布广窄的程度。Vc大小取决于药物脂溶性、组织分配系数及与生物物质（如血浆蛋白）的结合率等。本研究发现肝功能障碍患者与肝功能正常患者相比, Vc没有显著差异, 提示在相同剂量下, 两者异丙酚血药浓度上升速度和起效时间均无差异。Cl用以衡量机体对药物消除的能力, 受器官血流量、药物与血浆蛋白结合程度及器官的功能状态等多种因素影响。有研究证实异丙酚不会影响肝血流[17], 异丙酚药代动力学在无肝期前后无明显差异, 可能与尿甘二磷酸葡萄糖醛酸转移酶基因的上调有关[18]。尿甘二磷酸葡萄糖醛酸转移酶主要存在于肝脏, 但肝外组织如肾脏、胆、胃肠道、脑、肺、肾上腺及脾等都存在有活性的葡萄糖醛酸转移酶[19], 肝功能障碍时肝外代谢可能代偿性增强, 从而使异丙酚的Cl并没有因肝功能的减弱而下降。已有研究证实异丙酚在肾内的清除几乎占总清除率的三分之一, 肾脏可能是异丙酚肝外代谢的主要器官[20]。动物模型证实肾脏在异丙酚肝外代谢上起重要作用[21]。Cockshott等[22]发现异丙酚Cl大于肝血流量, 认为异丙酚存在肝外代谢, 这正与本研究Cl基本不受肝功能的影响相符, 可能与肝功能障碍时肝外代谢的代偿性增强有关, 据此可推测肝功能障碍患者可能不会出现异丙酚的蓄积和作用时间的延长。

Meta分析显示肝功能障碍患者异丙酚Vdss大于肝功能正常患者。异丙酚入血后与血浆蛋白高度结合[5], 其本身的弱酸性使异丙酚更易与白蛋白结合, 而肝功能障碍患者内源性复合物的存在可能竞争了白蛋白的结合位点, 所以游离异丙酚较多, 导致Vdss大于对照组[6]。肝脏是合成白蛋白的主要器官, 肝功能受损时, 白蛋白合成必然减少, 肝硬化和肝功能衰竭时, 机体往往会并发内毒素血症和细菌感染, 也会造成白蛋白合成减少及分解增加[23], 从而使异丙酚与白蛋白的结合减少, 导致更多的游离异丙酚被器官和组织摄取, Vdss增多。

t1/2β 是临床决定用药时机的一个主要因素, 可以确定药物负荷量和维持量, 确定给药个体化方案。本分析证实肝功能障碍患者与肝功能正常患者相比t1/2β 没有差别, 肝功能障碍患者应用异丙酚麻醉时不会造成苏醒延迟。1 篇文献报道肝移植患者曲线下面积显著高于肝功能正常组[7], 认为这种差异是由于组织分布不同造成的, 而非代谢或消除引起。

虽然不同作者报道的异丙酚药代动力学参数各不相同, 但本研究结果提示肝功能障碍患者异丙酚药代动力学参数与肝功能正常患者相比并无差异, 推测异丙酚存在肝外代谢, 异丙酚用于肝功能障碍患者麻醉时并不需要降低用量。尽管Meta分析在数据提取和分析上极其消耗时间和精力, 但在确定人群药代动力学参数差异性和全面了解药代动力学特性上非常有价值。

The authors have declared that no competing interests exist.

参考文献
[1] Adam HK, Briggs LP, Bahar M, et al. Pharmacokinetic evaluation of ICI 35868 in man[J]. Br J Anaesth, 1983, 55(2): 97-103. [本文引用:1]
[2] Deeks JJ, Dinnes J, D’Amicor R, et al. Evaluting non-rand omised intervention studies[J]. Health Technol Assess, 2003, 7(27): ⅲ-x, l-173. [本文引用:1]
[3] Servin F, Desmonts JM, Haberer JP, et al. Pharmacokinetics and protein binding of propofol in patients with cirrhosis[J]. Anesthesiology, 1988, 69(6): 887-891. [本文引用:7] [JCR: 5.163]
[4] Servin F, Cockshott ID, Farinotti R, et al. Pharmacokinetics of propofol infusion in patients with cirrhosis[J]. Br J Anaesth, 1990, 65(2): 177-183. [本文引用:6]
[5] Veroli P, O’Kelly B, Bertrand F, et al. Extrahepatic metabolism of propofol in man during the anhepatic phase of orthotopic liver transplanation[J]. Br J Anaesth, 1992, 68(2): 183-186. [本文引用:5]
[6] Song JC, Sun YM, Zhang MZ, et al. Propofol pharmacokinetics in patients with obstructive jaundice[J]. Curr Drug Deliv, 2009, 6(3): 317-320. [本文引用:7]
[7] 涂发平, 罗朝志, 罗南富. 肝功能衰竭患者靶控输注异丙酚的药代动力学[J]. 第三军医大学学报, 2008, 30(19): 1852-1854. [本文引用:7]
[8] 宋金超, 俞卫锋, 张马忠, 等. 梗阻性黄疸患者靶控输注异丙酚的药代动力学[J]. 中华麻醉学杂志, 2006, 26(10): 869-871. [本文引用:7]
[9] 张兴安, 芮建中, 吴群林, 等. NONMEM法分析静滴异丙酚在中国人体的群体药代动力学[J]. 中国临床药理学杂志, 2004, 20(6): 444-448. [本文引用:1]
[10] 纪宏新, 张兴安, 吴群林, 等. 靶控输注瑞芬太尼和异丙酚麻醉诱导时镇静催眠效应的相互作用[J]. 中华麻醉学杂志, 2010, 30(3): 269-272. [本文引用:1]
[11] Gehring R, Vand er Merwe D, Pierce AN, et al. Multivariate meta-analysis of pharmacokinetic studies of ampicillin trihydrate in cattle[J]. Am J Vet Res, 2005, 66(1): 108-112. [本文引用:1] [JCR: 1.348]
[12] Craigmill AL, Miller GR, Gehring R, et al. Meta-analysis of pharmacokinetic data of veterinary drugs using the Food Animal Residue Avoidance Databank: Oxytetracycline and procaine penicillin G[J]. J Vet Pharmacol Ther, 2004, 27(5): 343-353. [本文引用:1] [JCR: 1.349]
[13] Loi CM, Alver CW, Rand initis EJ, et al. Meta-analysis of steady-state pharmacokinetics of troglitazone and its metabolites[J]. J Clin Pharmacol, 1997, 37(11): 1038-1047. [本文引用:1] [JCR: 2.841]
[14] Reigner BG, Welker HA. Factors influencing elimination and distribution of fleroxacin: Meta-analysis of individual data from 10 pharmacokinetic studies[J]. Antimicrob Agents Chemother, 1996, 40(3): 575-580. [本文引用:1]
[15] Kanto J, Gepts E. Pharmacokinetics implications for the clinical use of propofol[J]. Clin Pharmacokinet, 1989, 17(5): 308-326. [本文引用:1] [JCR: 6.109]
[16] Bailey JM, Mora CT, Shafer SL. Pharmacokinetics of propofol in adult patients undergoing coronary revascularation[J]. Anesthesiology, 1996, 84(6): 1288-1297. [本文引用:1] [JCR: 5.163]
[17] Memis D, Karqi M, Sut N. Effects of propofol and dexmedetomidine on indocyanine green elimination assessed with LIMON to patients with early septic shock: Apilot study[J]. J Crit Care, 2009, 24(4): 603-608. [本文引用:1] [JCR: 2.498]
[18] Gu J, Lu K, Xia P, et al. Pharmacokinetics of propofol and extrahepatic UGT1A6 gene expression in anhepatic rats[J]. Pharmacology, 2009, 84(4): 219-226. [本文引用:1] [JCR: 1.603]
[19] Fisher MB, Pame MF, Strelevitz TJ, et al. The role of hepatic and extrahepatic UDP-glucu ronosy transferases in human drug metabolism[J]. Drug Metab Rev, 2001, 33(3-4): 273-297. [本文引用:1] [JCR: 5.538]
[20] Hiraoka H, Yamamoto K, Miyoshi S, et al. Kidneys contribute to the extrahepatic clearance of propofol in humans, but not lungs and brain[J]. Br J Clin Pharmacol, 2005, 60(2): 176-182. [本文引用:1]
[21] Takata K, Kurita T, Morishima Y, et al. Do the kidneys contribute to propofol elimination?[J] Br J Anaesth, 2008, 101(5): 648-652. [本文引用:1]
[22] Cockshott ID, Briggs LP, Douglas EJ, et al. Pharmacokinetics of propofol in female patients[J]. Br J Anaesth, 1987, 59: 1103-1110. [本文引用:1]
[23] 王新颖, 李宁, 李维勤, 等. 内毒素诱导大鼠肝细胞白蛋白表达下降的分子机制[J]. 中华外科杂志, 2004, 42(6): 362-365. [本文引用:1]