引用本文
田静, 白光辉, 许海琦, 李香敏. 促红细胞生成素治疗非透析慢性肾功能衰竭贫血的系统评价. 循证医学, 2011, 11(5): 289-293
TIAN Jing, BAI Guang-hui, XU Hai-qi, LI Xiang-min. Erythropoietin for Chronic Renal Failure Anaemia in Non-Dialysis Patients：A Systematic Review. Journal of Evidence-based Medicine, 2011, 11(5): 289-293  
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促红细胞生成素治疗非透析慢性肾功能衰竭贫血的系统评价
田静a, 白光辉b, 许海琦a, 李香敏a
青海大学 a. 医学院
b. 附属医院, 西宁 810000
白光辉, 青海大学附属医院（810000）;E-mail：baigh2295@sina.com

作者简介:田静（1979-）,女,河南许昌人,在读硕士研究生,研究方向为肾病学。

摘要

目的 系统评价促红细胞生成素对非透析慢性肾功能衰竭贫血的疗效和安全性。方法 计算机检索PubMed、EMBASE、Cochrane Library、SCI、中国期刊全文数据库、中文科技期刊全文数据库、中国生物医学文献数据库、数字化期刊全文数据库等数据库,按照纳入标准由两名研究者独立筛选并提取资料,采用Cochrane Handbook 5.0推荐的文献质量评价标准评价纳入的研究,采用RevMan 5.0软件进行统计学处理。结果 纳入13篇文献（包括1 728例患者）。Meta分析结果显示：促红细胞生成素治疗组与安慰剂组相比,血红蛋白（ P=0.003）、红细胞比容（ P<0.000 01）、血压（收缩压 P=0.000 3,舒张压 P=0.001）,血清铁（ P=0.05）、转铁蛋白饱和度（ P=0.002）差异有统计学意义,肾功能（尿素氮 P=0.09, 肌酐 P=0.09）无明显改善,可致头晕（ P=0.003）;促红细胞生成素不同剂量、不同用法组间比较,血红蛋白（ P=0.06）和尿路感染（ P=0.58）无明显差异。结论 当前证据表明,促红细胞生成素对非透析慢性肾功能衰竭贫血有效。限于可合并的报道指标有限,还需要大样本高质量随机对照试验来进一步评价。

关键词: 促红细胞生成素; 非透析; 慢性肾功能衰竭贫血; 随机对照试验; 系统评价
中图分类号:R692.5;R556 文献标识码:A 文章编号:1671-5144（2011）05-0289-05
Erythropoietin for Chronic Renal Failure Anaemia in Non-Dialysis Patients：A Systematic Review
TIAN Jinga, BAI Guang-huib, XU Hai-qia, LI Xiang-mina
a. Medical College, Qinghai University, Xi’ ning 810000, China
b. Affiliated Hospital, Qinghai University, Xi’ ning 810000, China
Abstract

Objective To evaluate the effectiveness and safety of erythropoietin （EPO） in non-dialysis patients with renal anaemia.Methods Randomized controlled trials were searched and identified from Chinese journal full-text database, Chinese biomedical literature database, Chinese scientific journals full-text database, PubMed, the Cochrane library, EMBASE and related journals. We evaluated the quality of the included studies by Handbook 5.0 recommended standard and analyzed data by Cochrane collaboration’s RevMan 5.0.Results We included thirteen trials （ n=1 728）. The baselines of each trial were comparable. Meta analysis showed that EPO vs. place-bo： haemoglobin （ P=0.003）, hematocrit （ P<0.000 01）, kidney function （BUN P=0.09,Cr P=0.09）, BP（systolic BP P=0.000 3, diastolic BP P =0.001）, serum iron（ P=0.05）, transferrin saturation（ P=0.002）, adverse effect of dizziness（ P=0.003）; EPO vs. different uses, different doses： haemoglobin （ P=0.06）, adverse effect of urinary tract in fection（ P=0.58）.Conclusion The current evidence showed that EPO is significantly beneficial to non-dialysis patients with renal anaemia. Well designed randomized controlled trials with a larger sample size, a longer intervention and follow-up period are still needed.

Key words : Erythropoietin; non-dialysis; chronic renal failure anemia; randomized controlled trial; systematic review

肾性贫血是慢性肾功能衰竭常见的严重并发症之一, 其主要因素是体内促红细胞生成素（Erythropoietin, EPO）的绝对或相对缺乏和红细胞寿命缩短。EPO是用基因重组技术生产的一种调节红细胞生成的活性糖蛋白激素, 由肾脏细胞分泌, 对骨髓造血细胞有特异性刺激作用[1]。十余年的临床应用经验证明, EPO作为慢性肾功能衰竭贫血透析病人的激素替代疗法, 可以明显改善患者的生活质量, 完全缓解贫血症状。虽然透析方法和透析技术不断进步, 但仍有40%~75%的患者在透析开始时已经患有心血管疾病（cardiovascular disease, CVD）[2], 而CVD是透析患者发病率和死亡率增高的主要原因。故提倡在透析前进行慢性肾病贫血及CVD的治疗。EPO通过早期治疗慢性肾病贫血及CVD, 能明显改善患者的运动能力、认知功能和生活质量。

为了明确EPO治疗非透析慢性肾功能衰竭贫血的临床有效性和安全性, 我们使用Cochrane系统评价的方法, 综合评价当前的证据, 为临床提供客观依据。

1 资料和方法
1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型 随机对照试验, 无论是否采用盲法, 限中文和英文文献。

1.1.2 研究对象 非透析慢性肾功能衰竭贫血患者, 年龄、性别、国籍不限。

1.1.3 干预措施 EPO vs. 空白对照或EPO不同剂量、不同用法。

1.1.4 结局测量指标 血红蛋白变化、红细胞压积变化、肾功能变化、血压变化、血清铁变化、转铁蛋白饱和度变化、不良反应等。

1.2 检索策略

以“ 慢性肾功能衰竭AND（红细胞生成素 OR EPO）AND透析AND贫血” 检索中国期刊全文数据库（1994年至2010年6月）、中文科技期刊全文数据库（1989年至2010年6月）、中国生物医学文献数据库（1978年至2010年6月）、数字化期刊全文数据库（1997年至2010年6月）; 以“ （Chronic Kidney Failure OR End-Stage Kidney Disease OR End-Stage Renal Disease OR End-Stage Renal Failure OR Chronic Renal Failure OR ESRD） AND erythropoietin AND anaemia∗AND Dialysis” 检索PubMed（1966年至2010年6月）、Cochrane Library （2010年第2期）、SCI（1974年至2010年6月）、EMBASE（1974年至2010年6月）。检索词分目标疾病和干预措施两大部分, 并根据具体数据库调整, 所有检索采用主题词[MEDLINE（MeSH）, EMBASE（EMTREE）]与自由词相结合的方式, 所有检索策略通过多次预检索后确定。

并用Google Scholar、Medical Martix等搜索引擎在互联网上查找相关文献, 追查已纳入文献的参考文献, 与本领域专家、通讯作者等联系以获取以上检索未发现的相关信息。如试验报告不详或资料缺乏, 通过信件与作者进行联系获取。

1.3 文献筛选和资料提取

提取资料主要包括：①一般资料：题目、作者姓名、发表日期和文献来源; ②研究特征：研究对象的一般情况、各组病人的基线可比性、干预措施; ③结局测量指标：血红蛋白变化、红细胞压积变化、肾功能变化、血压变化、血清铁变化、转铁蛋白饱和度变化、不良反应等。

1.4 质量评价

纳入研究的方法学质量评价依据Cochrane评价手册随机对照试验的标准进行评估[3]。

1.5 统计分析

采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.0进行Meta分析。计数资料采用优势比（odds ratios, OR）为疗效分析统计量; 计量资料采用均数差（mean difference, MD）或标准化均数差（standardized mean difference, SMD）。各效应量均以95%可信区间（confidence interval, CI）表示。各纳入研究结果间的异质性采用Chi2检验。当各研究间有统计学同质性（P> 0.1, I2< 50%）, 采用固定效应模型对各研究进行Meta分析; 如各研究间存在统计学异质性（P< 0.1, I2> 50%）, 分析其异质性来源, 对可能导致异质性的因素进行亚组分析, 若两个研究组之间存在统计学异质性而无临床异质性或差异无统计学意义时, 采用随机效应模型进行分析。如异质性源于低质量研究, 进行敏感性分析。如两组间异质性过大或无法找寻数据来源时, 采用描述性分析。

2 结 果

经广泛检索, 初检到相关文献651篇, 根据纳入标准, 阅读题目和摘要排除非随机对照试验、重复发表、非临床研究文献, 初筛得到49篇文献, 再通过阅读全文排除重复发表文献, 最终纳入13个研究[2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 16], 包括1 728例患者。

2.1 纳入研究的一般情况和质量评价

纳入研究基线一致, 一般情况见表1、表2。纳入研究均描述采用了随机分组, 但是只有5个研究描述具体方法[4, 5, 6, 11, 13], 2个研究提及双盲[10, 16], 1个研究提及单盲[4], 1个研究描述分配隐藏[4], 其余研究均未描述, 纳入研究均有失访, 各研究质量评价见表3。

表1 EPO vs. 安慰剂纳入研究的基本特征
表2 EPO不同剂量﹑不同用法纳入研究的基本特征
表3 纳入研究的质量评价
2.2 Meta分析结果

2.2.1 EPO vs. 安慰剂

6个研究报道了治疗前后血红蛋白的变化[2, 4, 5, 6, 7, 8], 各研究间有统计学异质性（I2=96%, P< 0.000 01）, 采用随机效应模型统计分析。Meta分析结果显示差异有统计学意义[SMD=1.59, 95%CI（0.53, 2.65）, P=0.003]。剔除Cianciaruso异质性较大的研究作敏感性分析[SMD=0.81, 95%CI（0.26, 1.36）, P=0.004], 敏感性分析显示对结果影响不大, 说明Meta分析结果的稳定性较好。

5个研究报道了治疗前后红细胞压积的变化[2, 7, 8, 9, 10], 各研究间有统计学异质性（I2=99%, P< 0.000 01）, 采用随机效应模型统计分析。Meta分析结果显示差异有统计学意义[MD=1.98, 95%CI（1.44, 2.51）, P< 0.000 01]。

2个研究报道了治疗前后尿素氮的变化[2, 7], 各研究间无统计学异质性（I2=0%, P=0.61）, 采用固定效应模型统计分析。Meta分析结果显示差异无统计学意义[MD=1.9, 95%CI（-0.29, 4.09）, P=0.09]。

4个研究报道了治疗前后肌酐的变化[2, 5, 6, 7], 各研究间无统计学异质性（I2=0%, P=0.83）, 采用固定效应模型统计分析。Meta分析结果显示差异无统计学意义[MD=0.04, 95%CI（-0.01, 0.09）, P=0.09]。

4个研究报道了治疗前后收缩压的变化[2, 4, 6, 7], 各研究间无统计学异质性（I2=0%, P=0.57）, 采用固定效应模型统计分析。Meta分析结果显示差异有统计学意义[MD=-2.56, 95%CI（-3.95, -1.18）, P=0.000 3]。

4个研究报道了治疗前后舒张压的变化[2, 4, 6, 7], 各研究间无统计学异质性（I2=42%, P=0.16）, 采用固定效应模型统计分析。Meta分析结果显示差异有统计学意义[MD=-0.80, 95%CI（-1.44, -0.16）, P =0.01]。

2个研究报道了治疗前后血清铁的变化[2, 7], 各研究间无统计学异质性（I2=0%, P=0.85）, 采用固定效应模型统计分析。Meta分析结果显示差异有统计学意义[MD=-99.77, 95%CI（-199.80, 0.27）, P=0.05]。

2个研究报道了治疗前后转铁蛋白饱和度的变化[4, 6], 各研究间无统计学异质性（I2=8%, P=0.30）, 采用固定效应模型统计分析。Meta分析结果显示差异有统计学意义[MD=1.15, 95%CI（0.41, 1.89）, P=0.002]。

3个研究报道了治疗后高血压的发生率[5, 8, 11], 各研究间无统计学异质性（I2=34%, P=0.22）, 采用固定效应模型统计分析。Meta分析结果显示差异有统计学意义[OR=2.46, 95%CI（1.27, 1.76）, P=0.008]。

2个研究报道了治疗后头晕的发生率[5, 8], 各研究间无统计学异质性（I2=0%, P=0.86）, 采用固定效应模型统计分析。Meta分析结果显示差异有统计学意义[OR=3.58, 95%CI（1.55, 8.29）, P=0.003]。

2.2.2 EPO不同剂量、不同用法对比

2个研究EPO分别以10 000 u/周（每周1次）、50 u/（kg· 次）（每周3次）和总量9 000 u/周（每周1 次或每周分3次）皮下注射[12, 13]。2个研究EPO分别为10 000 u/周、20 000 u/2周皮下注射[12, 14]。

2个研究报道了治疗前后血红蛋白的变化[12, 13], 各研究间无统计学异质性（I2=0%, P=0.95）, 采用固定效应模型统计分析。Meta分析结果显示差异无统计学意义[SMD=-0.23, 95%CI（-0.46, 0.01）, P=0.06]。

2个研究报道了治疗后尿路感染发生率[12, 14], 各研究间无统计学异质性（I2=68%, P=0.08）, 采用随机效应模型统计分析。Meta分析结果显示差异无统计学意义[OR=2.19, 95%CI（0.13, 36.51）, P=0.58]。

3 讨 论

本系统评价结果显示：EPO vs. 安慰剂组, 对非透析慢性肾衰竭贫血的患者, 应用EPO后, 其血红蛋白升高, 红细胞比容升高, 肾功能无明显变化, 血压下降, 血清铁降低, 转铁蛋白饱和度升高, 可致头晕; EPO不同剂量、不同用法组, 对非透析慢性肾衰竭贫血的患者, 应用EPO后, 血红蛋白的变化无明显差异, 即EPO总量相当时, 一周一次与一周分三次注射对血红蛋白的作用是相同的, 且与尿路感染的发生无关。

慢性肾功能衰竭贫血的主要原因是EPO相对或绝对缺乏和红细胞寿命缩短, 现已知90%以上的EPO由肾组织产生, 而肾外组织如肝所产生的EPO不足10%, EPO主要产生部位在肾远曲小管和肾皮质及外髓部分小管周围毛细血管内皮细胞[15], 生理作用主要是促进骨髓红细胞系增殖、分化、成熟和释放, 加速骨髓红系造血。本系统评价有3个指标的异质性检验结果显示P< 0.1、I2> 50%, 受限于纳入研究的基本情况。产生异质性的原因可能有以下因素：①指标检验的仪器不同; ②指标测量上存在误差; ③性别、平均年龄及病程基线在各研究间存在差异; ④纳入病人合并不同的并发症。本系统评价在EPO vs. 安慰剂组中, Meta分析结果显示EPO治疗后, 副作用高血压发生率高, 与本组中应用EPO后, Meta分析结果血压下降不一致, 其原因可能：①部分患者应用EPO, 血管反应性下降, 血压升高; ②慢性肾功能衰竭致血液动力学障碍致血压增高; ③治疗过程中出现的原发性高血压等, 故对此结果需进一步研究证实。Kleinman等[16]研究的指标由于报道方式不统一（无标准差）, 无法将研究合并分析, 导致结果的不确定性。

此外, 本系统评价纳入的文献, Macdougall等[5] 报道了恶心、呕吐、背痛、腹痛、肌痛、周围性浮肿等; 1个研究报道了头痛、关节痛、水肿等[11]; Pergola等[12]报道了胸痛、骨关节炎、深静脉血栓等; Provenzano等[14]报道了头痛、周围性水肿等, 考虑与EPO长期治疗后, 增加了血液中的红细胞数量比, 使血流明显减慢, 引发脑病发作, 造成组织缺氧、凝血加快, 导致静脉血栓、肺栓塞、肌肉关节感染等。

纳入13个研究临床同质性较好, 基线可比。但某些研究在试验设计上没有详细描述, 可能存在选择偏倚、实施偏倚、测量偏倚等, 导致试验质量存在一定的问题。大部分研究样本量小, 缺乏统一的数据描述和观察指标, 因此今后的临床研究应注意采用正确的随机方法、分配隐藏方案及盲法, 报告失访情况, 以减少选择性、实施性、测量性等偏倚。

综上所述, 目前研究表明EPO对非透析慢性肾衰竭贫血安全而有效。因能够合并的有效指标样本量小, 还需要精心设计、多中心、大样本、高质量的随机对照试验（符合CONSORT标准）进一步评价, 为临床提供科学的证据。

The authors have declared that no competing interests exist.

参考文献
[1] 周成慧, 彭佑铭. Darbepoetin α治疗慢性肾衰竭引发的贫血[J]. 世界临床药物, 2005, 26(2): 91-95. [本文引用:1]
[2] 许武红. 透析前慢性肾衰患者促红细胞生成素的应用[J]. 中原医刊, 2005, 32(14): 7-8. [本文引用:9]
[3] Higgins JPT, Green S (editors). Cochrane Hand book for Systematic Reviews of Interventions Version 5. 0. 1 [updated September 2008][DB/OL]. The Cochrane Collaboration, 2008. Available from www. cochrane-hand book. org. [本文引用:1]
[4] Cianciaruso B, Ravani P, Barrett BJ, et al. Italian rand omized trial of hemoglobin maintenance to prevent or delay left ventricular hypertrophy in chronic kidney disease[J]. J Nephrol, 2008, 21(6): 861-870. [本文引用:8] [JCR: 2.015]
[5] Macdougall IC, Temple RM, Kwan JT. Is early treatment of anaemia with Epoetin-alpha beneficial to pre-dialysis chronic kidney disease patients ? Results of a multicentre, open-label, prospective, rand omized, comparative group trial[J]. Nephrol Dial Transplant, 2007, 22(3): 784-793. [本文引用:7] [JCR: 3.371]
[6] Roger SD, McMahon LP, Clarkson A, et al. Effects of early and late intervention with Epoetin α on left ventricular mass among patients with chronic kidney disease (stage 3 or 4): Results of a rand omized clinical trial[J]. J Am Soc Nephrol, 2004, 15(1): 148-156. [本文引用:7] [JCR: 8.987]
[7] 刘光辉, 霍静琪, 王长江, 等. 慢性肾功能不全尿毒症早期患者促红素的应用[J]. 中国医师杂志, 2002, 4(5): 471-473. [本文引用:8]
[8] 高杨. 重组人红细胞生成素治疗非透析病人的肾性贫血20例临床观察[J]. 药学进展, 2003, 27(4): 239-240. [本文引用:5]
[9] Kuriyama S, Tomonari H, Yoshida H, et al. Reversal of anemia by erythropoietin therapy retards the progression of chronic renal failure, especially in nondiabetic patients[J]. Nephron, 1997, 77(2): 176-185. [本文引用:2] [JCR: 1.462]
[10] Lim VS, DeGowin RL, Zavala D, et al. Recombinant human erythropoietin treatment in pre-dialysis patients. A double-blind placebo-controlled trial[J]. Ann Intern Med, 1989, 110(2): 108-114. [本文引用:3] [JCR: 13.976]
[11] The US Recombinant Human Erythropoietin Predialysis Study Group. Double-blind, placebo-controlled study of the therapeutic use of recombinant human erythropoietin for anemia associated with chronic renal failure in predialysis patients[J]. Am J Kidney Dis, 1991, 18(1): 50-59. [本文引用:4] [JCR: 5.294]
[12] Pergola PE, Gartenberg G, Fu M, et al. A rand omized controlled study of weekly and biweekly dosing of Epoetin alfa in CKD patients with anemia[J]. Clin J Am Soc Nephrol, 2009, 4(11): 1731-1740. [本文引用:6]
[13] 冯德月, 潘志铣, 伍锦泉. 重组促红细胞生成素治疗慢性肾衰贫血的疗效-费用分析[J]. 中国基层医药, 2005, 12(8): 977-988. [本文引用:4]
[14] Provenzano R, Bhaduri S, Singh AK. Extended Epoetin alfa dosing as maintenance treatment for the anemia of chronic kidney disease: The PROMPT study[J]. Clin Nephrol, 2005, 64(2): 113-123. [本文引用:4] [JCR: 1.288]
[15] 张红伟. 重组人红细胞生成素治疗慢性肾衰贫血20例疗效观察[J]. 中国误诊学杂志, 2005, 15(18): 3487-3488. [本文引用:1]
[16] Kleinman KS, Schweitzer SU, Perdue ST, et al. The use of recombinant human erythropoietin in the correction of anemia in predialysis patients and its effect on renal function: A double-blind, placebo-controlled trial[J]. Am J Kidney Dis, 1989, 14(6): 486-495. [本文引用:3] [JCR: 5.294]