21世纪至今的多项他汀类药物应用相关试验, 如心脏保护研究（HPS）、普伐他汀在高风险老年人中的前瞻性研究（PROSPER）、盎格鲁-斯堪的纳维亚心脏终点研究— 降脂分支研究（ASCOT-LLA）和普伐他汀或阿托伐他汀评估和感染— 心肌梗死溶栓22（PROVE IT-TIMI22）^{[1, 2, 3, 4]}, 一致表明, 他汀类药物调脂治疗可使复合心血管事件或冠脉事件降低16%~29%。CTT荟萃分析显示, LDL-C每降低1 mmol/L, 冠心病死亡风险降低20%（P< 0.000 1）, 其他心源性死亡风险降低11%（P=0.002）, 全因死亡风险降低 10%（P< 0.000 1）^[5]。这些资料充分显示, 总胆固醇（total cholesterol, TC）和LDL-C均是心血管疾病的重要危险因素。研究发现血清胆固醇水平也与心血管病危险具有连续对数相关性, 即呈现“ 1∶ 2规律” 。该规律包括两个方面, 其一是血清TC每升高1%, 则冠心病风险升高2%^[6]; 其二, 无论通过生活方式调节或药物调脂治疗, TC每下降10%, 则冠心病发生率下降20%。

但是这些临床试验亚组分析和TNT研究发现^{[1, 7]}, 经过降脂干预后, 低水平高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C）人群的主要心血管事件的发生风险仍明显高于HDL-C正常人群的患者。另外, 在比较强化降脂逆转动脉粥样硬化研究（REVERSAL）和瑞舒伐他汀对血管内超声检测的冠状动脉粥样硬化病变的影响研究（ASTEROID）两个研究中^{[8, 9]}, 前者发现降脂治疗阻止了斑块的进展, 而后者则逆转了斑块进展, 两组的LDL-C降低水平类似, 而HDL-C则分别升高了2.9%和14.7%, 推测斑块逆转的原因可能是HDL-C的升高。同时, 也说明了HDL-C降低是心血管疾病中除了TC、LDL-C以外的残留危险因素。

另外甘油三酯（triglyceride, TG）也是一个不可忽视的因素, PROVE IT-TIMI22研究中尽管用高剂量他汀类药物干预后, 患者都达到强化降脂的目标（即LDL-C< 70 mg/dL）, 但TG> 200 mg/dL人群的心血管事件发生率比TG< 200 mg/dL人群高56%。2010年公布的ACCORD的亚组分析结果也显示^[10], 对于TG≥ 204 mg/dL、HDL-C≤ 34 mg/dL的2型糖尿病患者, 辛伐他汀联合非诺贝特治疗组与安慰剂联合辛伐他汀比较, 显著降低主要的心血管事件风险, 进一步证明血清TG是大血管残留风险的重要因素。

由于载脂蛋白B（apolipoprotein B, apoB）与LDL-C的特殊相关性, 关于apoB对于心血管事件的预测价值研究也日渐增多。 QCS研究多变量分析显示^[11], apoB浓度与缺血性心脏病具有强相关性（相对危险度1.4）, Logistic回归分析显示, apoB的相关性比TC/HDL-C强; 后续观察中, 发现当LDL-C和apoB水平同时升高时, 冠心病风险显著提高约2倍（P< 0.001）, 表明apoB能够较好预测冠心病男性患者的预后。另外AMORIS研究多变量分析中^[12], apoB及apoB/apoA比值与致死性心肌梗死危险性增高呈显著正相关, 认为apoB是比LDL-C更强的预测因子。这些试验都表明在预测心血管疾病风险的价值上, apoB在诸多方面优于LDL-C。

2002年发表的心脏保护研究证明, 对于存在或不存在冠心病危险因素、血脂水平高或低, 给予强化他汀类药物治疗均可以使患者明显获益, 随后REVERSAL、ASTEROID研究证明强化调脂治疗可以阻止甚至逆转颈动脉斑块进展, 从此, 宣告了“ 强化降脂” 时代的到来。从2004年美国国家胆固醇教育计划更新ATP-Ⅲ 、2007年我国公布的《成人血脂异常防治指南》, 到2011年《欧洲血脂异常管理指南》, 均一致强调“ 强化降脂” 的核心理念, 建议极高危人群的LDL-C水平应降至70 mg/dL或以下^{[13, 14]}。尽管如此, 一些学者仍对强化降脂提出了质疑。

大量的调脂治疗随机对照试验积累了丰富的循征医学证据, 使得调脂治疗的理念经历了从常规到强化, 再到全面调脂的过程; 调脂治疗的理念在心血管疾病防治中的使用范围逐渐扩大, 从急性冠脉综合征、糖尿病, 到肝损害、肾损害患者, 甚至逐渐深入到健康人群的一级预防层面。治疗目标上, 临床工作者的关注点从处理LDL-C到关注HDL-C、TG、apoB、apoA等心血管残留风险。

治疗理念上, 追求大剂量他汀类药物强化降脂或将LDL-C下降得越低越好的理念得到了一定质疑, 结合我国血脂异常人群特点, 提倡全面调脂以达到强化降脂的目标较符合我国国情。同时全面调脂的方向和治疗目标还需要进一步探索, 且应在试验中多设定心血管事件的终点指标对比, 确定联合药物的剂量、治疗目标值, 以更加客观评价全面调脂治疗的有效性和安全性。