Deanfield JE, Sellier P, Thaulow E, et al. Potent anti-ischaemic effects of statins inchronic stable angina： Incremental benefit beyond lipid lowering?[J]. Eur Heart J, 2010, 31（21）：2650-2659.

1a。

现阶段, 对于冠心病（coronary artery disease, CAD）患者多采用经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention, PCI）, 但有研究表明介入治疗相对于传统药物治疗未进一步降低CAD患者的死亡率^[1]; 这一结论提醒我们冠心病的基本病理改变如炎症反应、血管内皮功能障碍和粥样硬化斑块的不稳定性才是真正贯穿整个冠心病病程而影响患者预后的因素, 而针对其本质病理改变的研究才有可能揭示出冠心病的新治疗靶点。

既往研究表明^[2], 他汀类药物除能有效控制血脂水平这一冠心病危险因素外, 还有潜在的血管益处, 而且在对于急性冠脉综合征（acute coronary syndromes, ACS） 患者或心肌梗死 （myocardial infarction, MI）后患者, 已经明确他汀类药物可以实现有效降低炎性标志物和患者再发心血管事件的风险^[3]; 但对于稳定型心绞痛患者, 他汀类药物是否还可以实现有效降低心血管事件发生还没有类似的研究结果。Deedwania等^[4]研究结果提示短暂心肌缺血发作的程度与冠心病事件明显相关; 伴或不伴有心绞痛症状的心肌缺血已被作为评价冠心病危险程度的有效指标继而影响治疗方案的制定。长效钙离子拮抗剂（calcium channel blocker, CCB）可以有效减少短暂心肌缺血（transient myocardial ischaemia, TMI）的发作; 体外实验已经证实, 氨氯地平和阿托伐他汀均可以有效提高一氧化氮水平和降低氧化应激程度^[5]。

探索对于低危稳定型冠心病患者, 阿托伐他汀除降脂作用之外, 对于有效降低心绞痛症状是否与氨氯地平这一传统抗心绞痛药物相当。

• 研究条件：DUAAL研究由英国和法国的研究者领导, 有独立的指导委员会组织, 辉瑞（Pfizer）公司资助。

• 研究方法：多国多中心参与的前瞻性随机、双盲、平行、临床试验。

• 研究对象：13个国家、46个临床试验中心筛选的临床稳定型心绞痛患者, 年龄21~80岁。

入组标准：心绞痛发作≥ 2 次/周且≥ 3 个月的稳定型心绞痛患者, 或2个月前有MI病史, 或者既往有PCI或者冠脉搭桥手术（coronary artery bypass surgery, CABG）病史; 血清总胆固醇（total cholesterol, TC）≥ 200 mg/dL （5.2 mmol/L）。所有患者均需要行运动试验评估, 评估方法包括：①运动试验; ②冠脉造影（coronary arteriogram, CAG）证实血管狭窄≥ 70%; 所有女性患者均要求行CAG检查。

排除标准：①伴有先天性心脏病; ②未控制的高血压病; ③立位收缩压低于100 mmHg; ④心动过缓（< 50次/分）或Ⅰ 度以上房室传导阻滞; ⑤对于阿托伐他汀过敏或不耐受; ⑥磷酸肌酸激酶（creatine phosphokinase, CK）升高大于3倍以上; ⑦活动性肝病或者肾功能不全; ⑧TC≥ 300 mg/dL （7.8 mmol/L）。

所有患者均签署知情同意书。符合条件的患者需进行48小时连续动态心电图（ambulatory electrocardiographic monitoring, AECG）监测, 需要有≥ 3次心肌缺血或≥ 15 min ST段压低, 如无ST段改变则剔出试验; 允许已经服用固定抗心绞痛药物的患者入选, 但筛选前2周曾服用氨氯地平或者4周前曾服用他汀类药物的患者需排除; 允许含服硝酸甘油, 但不能作为预防心绞痛用药, 且服用时间和剂量均需详细记录在案。

• 干预措施：共有625名患者参与了筛选, 最终311名患者入选研究, 入选患者随机分为氨氯地平组（103名）、阿托伐他汀组（104 名）和阿托伐他汀+氨氯地平组（104名）。氨氯地平组从筛选期开始服用5 mg/d, 第6周后增加至10 mg/d; 阿托伐他汀组从筛选期开始10 mg/d, 第6周增加至80 mg/d, 复合药物组使用同样剂量的药物; 最后29例患者因技术问题和数据丢失退出试验, 分别有 94（91.3%）、92 （88.5%）和 96 （92.3%） 名患者完成了试验。试验流程见图1。

图1

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	图1 试验流程图

主要终点事件为26周时AECG中短暂性心肌缺血次数的变化; 次要终点指标：从基线期至第18周AECG缺血性事件、第26周时运动性缺血、炎性生物学指标、心绞痛日记中的发作记录和血清血脂水平。

动态心电图监测：

试验第1、18、26周分别行48小时AECG检测（双通道心电记录仪, Rozinn电子公司, 美国）, 所有数据包括心绞痛日记记录数据均在伦敦数据分析中心完成, 分析内容包括：ST段压低时间和次数、心绞痛次数、持续时间和严重程度。

踏车运动试验：

试验第2、18和26周分别行踏车运动试验, 记录试验中心率、血压、总运动时间、停止运动试验原因和心绞痛发作情况, ST段压低≥ 0.1 mV的时间和心绞痛发作情况。

血清学指标评估：

试验第6、18和26周分别行高敏C-反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein, Hs-CRP）, 淀粉样蛋白-A和白介素-6（interleukin-6, IL-6）水平检测; 在试验第2、6、18和26周行血脂水平包括TC、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol, HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C）和甘油三酯（triglycerides, TG）以及肝功能检查。

心绞痛日记：

整个试验过程中, 每位病人需详细记录心绞痛发作的日期、持续时间和严重程度及舌下含服硝酸甘油的数量。

DUAAL研究最终共入选311名患者, 部分患者失访, 最后共有282名患者完成了试验, 基础资料和试验期间服用药物情况详见表1和表2。

表1

表1

表1 入选患者基本资料

表1 入选患者基本资料

表2

表2

表2 试验前和试验中的合并用药情况

表2 试验前和试验中的合并用药情况

研究结束时, 三组患者缺血性事件发生次数的中位数相对于基线时均有明显下降（P< 0.001）, 组间比较差异无统计学意义（P=0.992）; 总TMI下降达66%, 超过50%的患者在随访26周未再发心绞痛; 此外, 平均心绞痛持续时间在各组间下降达75%以上, 组间相似, 阿托伐他汀组较氨氯地平组无明显差异。且从基线起至18周, 各组24小时AECG 缺血性事件已均明显减少（P< 0.001）, 且持续至第26周。心绞痛日记中, 每周平均心绞痛发作次数在各组均有明显下降（P< 0.001）, 氨氯地平组和阿托伐他汀组服用硝酸甘油数量变化相似（P=0.05）。

踏车运动试验中, 多数患者在试验中并没有心绞痛发作或者持续ST段压低表现, 多数因为疲劳而停止试验。在筛选期, 62%~66%的患者有心绞痛表现, ST段压低的患者33%~40%; 但在试验第18周和第26周, 心绞痛发生下降超过50%, 25%~50%患者的ST段压低减轻或消失。详见表3。

表3

表3

表3 各观察期自行车运动试验心绞痛和ST段变化

表3 各观察期自行车运动试验心绞痛和ST段变化

炎性生物标志物方面, 在第26周, Hs-CRP在氨氯地平组没有明显下降; 而在阿托伐他汀组或复合用药组, 在试验18周和第26周Hs-CRP均有明显下降。在分析TMI和Hs-CRP的关系时, 在阿托伐他汀组, TMI伴随Hs-CRP而下降（均值=-0.8 mg/L, P< 0.001, Pearson 相关系数=0.17）; 在复合药物治疗组, 结果也相似（均值=-0.4 mg/L, P< 0.001, Pearson 相关系数=0.21）; 而在氨氯地平组无类似一致性, 即Hs-CRP下降与TMI无明显相关性（均数0.2 mg/L, P=0.113, Pearson 相关系数=-0.02）。

强化降脂药物治疗（阿托伐他汀）对于低危稳定型心绞痛患者有明显的抗心肌缺血作用, 较氨氯地平同样有效。

强化降脂治疗（阿托伐他汀）伴有Hs-CRP特异性的降低, 其降低TMI作用机制与减轻血管炎症反应有关。

自Framingham心脏研究结果证实胆固醇是冠心病发病的主要危险因素后, 他汀类药物以其可有效降低TC和LDL-C的作用, 使其与心血管获益的探索便拉开序幕。从基石性的研究（4S、WOSCOPS、CARE、LIPID、AFCAPS/TexCAPS）, 到后来的PROVET- IT、EVERSAL、ESTABLISH研究中^{[6, 7]}, 强化降脂治疗（阿托伐他汀）在降低LDL-C的同时, 也显著降低Hs-CRP水平, 减少临床缺血性事件的发生, 延缓甚至逆转冠状动脉斑块的进展。ARMYDA系列研究中的ARMYDA-ACS研究入选非ST段抬高ACS患者, PCI前12小时随机接受强化降脂治疗（阿托伐他汀）或安慰剂治疗, 结果显示复合终点（死亡、心肌梗死和靶血管血运重建）在安慰剂组发生率为17%, 强化降脂组仅为5%^[8]。众多研究结果使强化降脂治疗可以有效减少ACS患者心脏缺血事件成为共识。对于稳定型心绞痛和低危冠心病患者, 类似的研究结果还很少。而在第57届美国心脏病学会年会上公布的DUAAL研究, 以TMI这一替代终点指标为主要观察终点, 诠释他汀类药物对稳定型冠心病患者的心血管保护作用, 试验中阿托伐他汀和氨氯地平均能显著降低TMI发生, 但阿托伐他汀的抗缺血作用就难以用延缓犯罪血管的重塑以及LDL-C水平降低的程度来解释。试验中还观察到炎症标志物Hs-CRP存在组间差异, 这提示阿托伐他汀和氨氯地平可能具有不同的抗缺血作用机制。DUAAL试验结果为他汀类药物抗心肌缺血提供了直接试验依据。

DUAAL研究中阿托伐他汀组和复合药物治疗组都显示Hs-CRP显著下降, 但是血清淀粉样蛋白A和IL-6的水平没有变化, 结果可能与淀粉样蛋白A和IL-6可检测范围水平窄、不能有效检测相关, 在其他研究中也有类似差异性检测发生。迄今为止, Hs-CRP对于心绞痛或心肌缺血的直接效应还不能完全从病理生理学角度去解释, Hs-CRP更是一个全身系统存在炎症的标志, Hs-CRP的水平一定程度上反应了他汀类药物的治疗效果。有人认为, 他汀类药物具有抗炎症、抗氧化或者改善血管内皮功能的作用, 但这些降脂外的作用建立在降低LDL-C的基础上。然而这个观点至今还有争议, 在DUAAL试验中, 阿托伐他汀组或者复合药物治疗组的TC、LDL-C和TG均较氨氯地平组有明显下降, 同样在各组中氨氯地平组血压也有明显下降。但在逐步回归统计分析中, 血清LDL-C和血压变化与TMI发生减少无明显相关性。这或许提示我们, 他汀类药物改善TMI的作用可能是独立于LDL-C降低之外的。

另外, DUAAL研究的结果是基于阿托伐他汀80 mg强化治疗剂量策略基础上的研究结果, 但WHO对阿托伐他汀日服用剂量推荐为20 mg, 虽然高剂量的阿托伐他汀强化治疗未增加患者的不良事件, 但降低剂量是否还可以维持其减少心绞痛发作的作用呢?在试验第18周随访时, 运动试验中出现ST压低的比例在阿托伐他汀组为38.5%, 与氨氯地平组（29%）和复合药物治疗组（20.2%）差异均有统计学意义, 故常规剂量下的作用如何还有待于下一步的验证, 而且其药物经济效益学也是要考虑的因素。

总之, 在DUAAL研究中阿托伐他汀表现出可降低稳定型心绞痛患者的疗效还是值得肯定的。两试验组抗心肌缺血的机制可归纳为：氨氯地平通过直接舒张血管发挥作用; 而阿托伐他汀降低TMI可能与其强效降低胆固醇, 稳定动脉粥样斑块、减轻炎症, 抑制氧化和改善血管内皮功能等机制有关, 进而调节冠状动脉血流, 减少缺血事件的发生。DUAAL试验的研究结果为他汀类药物有效缓解心肌缺血提供直接证据、为其在CAD二级预防中的应用提供了更多依据。