Baigent C, Landray MJ, Reith C, et al. The effects of lowering LDL cholesterol with Simvastatin plus Ezetimibe in patients with chronic kidney disease （study of heart and renal protection）： A randomised placebo-controlled trial[J]. Lancet, 2011, 377（9784）：2181-2192.

1b。

慢性肾功能不全患者发生心血管疾病的危险性较高, 因此, 这类患者有可能从降胆固醇治疗中获益。长期大规模随机临床试验已经证实, 在冠心病病人中, 低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C） 下降1 mmol/L, 可使再次发生心肌梗死、卒中和其它冠脉事件的风险降低至少20%。由于既往有关的降脂临床试验通常排除了慢性肾功能不全病人, 因此, 至今尚没有足够的随机临床试验证据表明降胆固醇治疗对肾病患者的可能益处, 人们对如何在慢性肾脏病患者中预防心脑血管疾病所知甚少。另外, 慢性肾功能不全患者长期降胆固醇治疗的安全性也尚未明确。因此, 需要通过大规模随机临床试验进一步评价慢性肾功能不全患者降胆固醇治疗预防心血管病事件的效果以及肾脏安全性。

评价SHARP（study of heart and renal protection）研究中慢性肾功能不全患者应用辛伐他汀+依折麦布与安慰剂比较的情况, 评估其对初发主要心血管事件（非致死性心肌梗死、心源性死亡、非致死性或致死性卒中和血管重建术）的影响及其安全性, 探索慢性肾功能不全患者降低LDL-C的疗效。

• 研究条件： SHARP研究设计、组织实施和结果分析由牛津大学临床试验与流行病学研究中心独立完成, 许多世界知名肾脏病专家组成的独立指导委员会对研究给予指导。默克/先灵葆雅制药公司提供主要资助。

• 研究起止时间：2003年6月至2010年9月。

• 研究方法：多中心、双盲、前瞻性随机对照试验。

• 研究对象：慢性肾脏疾病史; 非透析患者：肌酐水平2次检测, 男性≥ 1.7 mg/dL （150 μ mol/L）, 女性≥ 1.5 mg/dL （130 μ mol/L）; 血液透析或腹膜透析患者, 年龄≥ 40岁, 无心肌梗死或冠状动脉血运重建术史, 无降脂治疗的明确指征或禁忌证。

• 干预措施：入选9 270例无已知心肌梗死或冠脉血运重建病史的慢性肾脏病患者, 其中3 023例为透析患者。患者随机接受辛伐他汀20 mg/d+依折麦布10 mg/d（4 650例）或安慰剂治疗（4 620例）。试验的流程图见图1。

图1

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	图1 干预措施流程图

SHARP研究最终共入组9 270名患者, 随机分为辛伐他汀+依折麦布组（4 650人）及安慰剂组（4 620人）。组间的心血管疾病史、糖尿病、性别、年龄、吸烟情况、平均血压、LDL-C、高密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯水平、体重指数、透析情况、肾小球滤过率、蛋白尿及肌酐均无显著差异。

中位随访时间为4.9年。在计划的治疗期内, 约有1/3的患者终止了研究药物治疗, 其中治疗组1 533人, 安慰剂组1 669人。由于各种不良事件终止研究的患者, 在两组间无显著差别。

结果显示, 治疗组严重动脉粥样硬化性事件较安慰剂组少17%, 治疗组为526例（11.3%）, 安慰剂组为619例（13.4%）（表1）。获益在需要透析的患者与无需透析患者之间无显著差异（表2）。治疗组与安慰剂组比较, 癌症发生率没有差异。总癌症发生率：治疗组438例（9.4%）vs.安慰剂组439例（9.5%）, P=0.89; 癌症死亡率：治疗组132例（2.8%）vs. 安慰剂组114例（2.5%）, P=0.26。此外, 也没有证据显示治疗组有增加肌肉或肝脏问题的风险。

表1

表1

表1 按类型划分的主要动脉粥样硬化事件风险

表1 按类型划分的主要动脉粥样硬化事件风险

表2

表2

表2 与肾功能状态相关的动脉粥样硬化事件风险

表2 与肾功能状态相关的动脉粥样硬化事件风险

辛伐他汀20 mg+依折麦布10 mg治疗能够显著降低动脉粥样硬化事件发生率, 与肾功能不全严重程度无关。对肾脏疾病的进展没有影响, 不增加肌病、肝脏和胆道疾病、癌症和非心血管疾病死亡的风险。

血脂异常是最重要的心血管疾病危险因素之一。过去十余年中, 国内外先后完成了一系列里程碑式的血脂干预研究。这些研究的结果有力证实, 合理有效的调脂治疗可以显著降低血脂异常患者或其他心血管疾病高危人群不良心血管事件的发生率, 因而血脂达标被视为防治心血管疾病的核心策略。但既往的临床研究并未明确回答调脂治疗对于肾功能不全患者的益处。

SHARP研究是第一项应用依折麦布所进行的以慢性肾病患者为对象的临床研究^[1]。这一研究共入选9 438例慢性肾病患者, 其中约1/3患者正在接受透析治疗, 2/3未接受。结果发现, 与安慰剂组相比, 依折麦布/辛伐他汀治疗组患者主要研究终点降低17%, 治疗组与安慰剂组之间肝损害、肌损害以及胆结石等不良事件发生率无显著差异。其结果表明, 慢性肾脏疾病患者联合应用依折麦布与辛伐他汀可以显著降低主要动脉粥样硬化事件与主要血管事件风险, 对于改善此类患者的心血管预后具有重要意义。

SHARP研究中, 治疗组LDL-C平均降幅为32 mg/dL, 其终点事件降低17%。此研究的结果与CTT（2010年发布的一项针对调脂治疗研究的荟萃分析, 其结论为每降低38.7 mg/dL的LDL-C水平, 可使主要血管事件年发生率降低约20%）的结论基本一致^[2]。因此, SHARP研究不仅再次验证了降脂治疗可降低心血管事件发生率, 还证明了降脂治疗对于晚期慢性肾病患者也同样有益。在该领域的既往研究没有发现肾脏疾病患者可以从降脂治疗中获益^{[3, 4, 5]}, 究其原因主要是样本量不够和较低的事件发生率。

尽管他汀类药物对冠心病高危或极高危患者长期治疗总的来说相对安全, 但他汀类药物并非没有副作用或潜在风险, 特别是在剂量倍增甚至3倍增量时。已有研究显示他汀类药物对肝酶的影响及其肌肉毒性是随剂量而递增的。在临床实践中, 许多患者在接受了较大剂量他汀类药物治疗后其胆固醇水平仍不能达到目标值以下, 这已成为提高血脂达标率的重要羁绊。SHARP研究结果显示：依折麦布和辛伐他汀联合治疗与应用大剂量他汀类药物降低LDL-C产生的益处相似, 这就提示对于已接受最大剂量他汀类药物治疗但仍具有高风险的患者, 在现有他汀类药物治疗的基础上加用依折麦布可能进一步获益。在安全性方面, SHARP研究全程监测了治疗用药的安全性, 未发现依折麦布联合辛伐他汀的治疗有安全性问题。

SHARP研究也有一定的局限性。晚期慢性肾病和终末期肾病患者中大部分血管疾病是非动脉粥样硬化性的。特别是接受透析的患者, 其主要心源性死因（如心脏骤停、心律失常和心力衰竭等）与血胆固醇水平关系并不密切。所以, 在SHARP研究中, 冠脉死亡占总心血管死亡的不到1/4（181/749例患者）, 仅占总死亡的8%, 这也解释了辛伐他汀+依折麦布为何对总死亡率缺乏影响, 在这方面尚需进一步的研究来明确。

心肾共病日益受到关注, 主要有两方面的原因：一方面, 冠心病患者更易合并慢性肾脏疾病;

另一方面, 慢性肾脏疾病会加重心血管事件的风险。在此类患者中进行降脂治疗要同时关注胆固醇和肾功能两个方面。新近结束的PLANET研究结果显示：尽管都可以降脂, 但相对于瑞舒伐他汀, 阿托伐他汀更有益于降低蛋白尿和保护肾功能, 本文的SHARP研究显示, 辛伐他汀+依折麦布对肾功能无影响。因此, 不同他汀类药物的降脂力度不同, 且对肾功能的影响也不同, 在临床用药时要充分考虑到这一点, 合理选择他汀类药物或他汀类药物与其他药物的组合, 以使患者最大程度地获益。