Waters DD, Ho JE, DeMicco DA, et al. Predictors of new-onset diabetes in patients treated with Atorvastatin： Results from 3 large randomized clinical trials[J]. J Am Coll Cardiol, 2011, 57（14）：1535-1545.

1a。

一项纳入13个他汀类药物治疗临床研究的荟萃分析提示, 他汀类药物治疗有可能轻度增高2型糖尿病的风险。但未对低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesteral, LDL-C）水平、身体质量指数（body mass index, BMI）等可能增高2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）风险的残余风险变异做出解释。

分析以阿托伐他汀为治疗基础的3个大型临床随机对照研究, 以此探讨其中新发T2DM的发生率以及预测因子。

• 入选标准：①TNT研究：35~75岁, 冠心病, LDL-C 3.4~6.5 mmol/L , 阿托伐他汀治疗8周后LDL-C< 3.4 mmol/L。②IDEAL研究：≤ 80岁, 心肌梗塞病史。③SPARCL研究：1~6个月内有脑血管意外, LDL-C 2.6~4.6 mmol/L。

• 排除标准：空腹血糖> 7.0 mmol/L, 缺失3个以上基线数据。

• 评价方法：t检验、Fisher 确切概率法、Cox回归分析。

• 干预措施：TNT研究为阿托伐他汀80 mg组和10 mg组, 随访4.9年。IDEAL研究为 80 mg阿托伐他汀组和辛伐他汀组, 随访4.8年。SPARCL研究为80 mg阿托伐他汀组和安慰剂组, 随访4.9年。

• 评价指标：新发T2DM, 心血管事件。

• 基线特征：SPARCAL试验中有更多的女性受试者; IDEAL试验中受试者较少合并高血压, 三项研究的基线特征见表1。

表1

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表1 TNT、IDEAL、SPARCAL受试者基线特征

表1 TNT、IDEAL、SPARCAL受试者基线特征

• 新发T2DM的预测因子：合并高血压、服用β 受体阻滞剂, 更高的空腹血糖、BMI、白细胞计数、收缩压、舒张压、TC/HDL-C比例、HDL-C。见表2、3、4。

表2

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表2 TNT试验中新发2型糖尿病预测因子的多因素和单因素分析

表2 TNT试验中新发2型糖尿病预测因子的多因素和单因素分析

表3

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表3 IDEAL试验中新发2型糖尿病预测因子的多因素和单因素分析

表3 IDEAL试验中新发2型糖尿病预测因子的多因素和单因素分析

表4

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表4 SPARCAL试验中新发2型糖尿病预测因子的多因素和单因素分析

表4 SPARCAL试验中新发2型糖尿病预测因子的多因素和单因素分析

表5

表5

表5 基线危险因子的数量对新发2型糖尿病的预测

表5 基线危险因子的数量对新发2型糖尿病的预测

• 高剂量的阿托伐他汀对新发T2DM的影响：TNT、IDEAL、SPARCL试验单变量以及多变量分析中, 80 mg阿托伐他汀有更高的T2DM新发风险。

• 3个试验中, 基线的空腹血糖均是新发T2DM的最强的预测因子。

• 发展为T2DM的高风险亚组：空腹血糖≥ 5.6 mmol/L、空腹TG≥ 1.7 mmol/L、BMI大于30 Kg/m²、既往有高血压的亚组, 见表5。

• 新发T2DM患者的预后：3个试验中新发的1 372例T2DM患者有157例发生了心血管事件（心血管死亡、心肌梗塞、卒中、需要复苏的心跳骤停）, 而未新发T2DM的17 472名试验者有1 884名患者发生了心血管事件（单因素变量分析HR 1.03, 95%CI 0.78 ~ 1.35, P < 0.83; 多因素变量分析 HR 1.02, 95%CI 0.77 ~1.35, P< 0.69）。80 mg他汀类药物治疗组中, 756名新发T2DM患者中有76例发生了心血管事件, 而8 684名未发T2DM试验者有867例发生了心血管事件（单因素变量分析 HR 0.90, 95%CI 0.60~1.34, P< 0.59; 多因素变量分析 HR 0.87, 95%CI 0.58~1.30, P< 0.49）。

• 基线空腹血糖以及代谢综合征的其他特征是他汀类药物治疗中新发T2DM的强有力的预测因子。

• 高剂量的他汀类药物治疗轻微增加T2DM的风险。

• 阿托伐他汀在治疗合并有冠脉或者是脑血管疾病的患者中所带来的利远大于弊。

最近一项纳入13个他汀临床试验的荟萃分析提示他汀类药物治疗中可能增加新发T2DM的风险^[1], 但纳入此项回归分析的患者的基线特征存在差异。这项荟萃分析提示老年患者在他汀类药物治疗过程中可能更加易于新发2型糖尿病, 而且此项分析中并没有对LDL-C、BMI等可能增加2型糖尿病风险的残余风险变异做出解释。与此同时, 也没有对其他的风险预测因子作出分析, 先前的一些研究提示空腹血糖、血压、BMI、TG在一些高血压患者或者新发的空腹血糖受损的患者中可能跟自发的新发T2DM有关^{[2, 3]}。13个试验中仅有1个试验涉及阿托伐他汀, 一些小样本的研究发现, 阿托伐他汀可能会使血糖更加难于控制^{[4, 5]}。因此有必要纳入更多的阿托伐他汀治疗试验, 加入更多的风险预测因子对新发2型糖尿病这一并发症作出更加详尽的分析。

本研究纳入的3个试验均以阿托伐他汀为调脂治疗药物, 在3个试验中, 合并有高血压, 服用β 受体阻滞剂, 更高的空腹血糖、BMI、白细胞计数、收缩压、舒张压、TC/HDL-C比例以及更低的HDL-C均是新发2型糖尿病的预测因子, 试验中对这些预测因子均作了协变量分析, 可以剔除剩余风险变异对结果的影响。

此项研究有两方面的发现。首先, 在SPARCAL试验中, 与安慰剂对照组相比80 mg阿托伐他汀增加新发2型糖尿病的风险（HR 1.34, 95%CI 1.05~1.71）高于此前的荟萃分析（HR 1.09, 95%CI 1.02~1.17）, 但彼此之间依旧有重叠。TNT和IDEAL试验中, 80 mg阿托伐他汀剂量组与10 mg组相比有增加新发2型糖尿病风险的趋势, 但差异无统计学意义。其次新发的2型糖尿病可以被空腹血糖水平以及代谢综合征（高TG血症、高BMI、高血压）所预测, 并且在3个试验中均是一致的。集合这些预测因子, 将他们归为新发2型糖尿病危险分层分值：0分 ≤ 2%的风险, 1分 4%~5%的风险, 3~4分> 10%的风险。

另外该项研究还发现虽然高剂量的他汀类药物治疗可能会增加新发2型糖尿病的风险, 但此类他汀类药物治疗相关的新发2型糖尿病所带来的心血管疾病风险并不等同于通常的糖尿病, 3个临床试验中, 新发2型糖尿病患者心血管事件的发生率并没有显著升高（调整的HR 1.02, 95%CI 0.77~1.35）。作为他汀类药物治疗中2型糖尿病的预测因子也是心血管事件发生的危险预测因子。TNT试验中, 合并有代谢综合征但无糖尿病的患者更加容易发生心血管事件^[6], IDEAL试验中, 高TG血症是心血管事件发生的预测因子^[7], 这部分患者均可以从高剂量的他汀类药物治疗中获益。上文中所提的荟萃分析的作者对他汀治疗中的风险获益比例进行了分析：在他汀类药物治疗中每降低1 mmol/L的LDL-C水平虽然会增加1例新发2型糖尿病的患者, 但可以减少5.4例冠脉事件导致的死亡或者心肌梗塞^[8]。显然, 他汀治疗所带来的利远大于弊。

此项研究也有局限：①3个试验中大部分的入组患者均是白种人, 因此此项研究的结果是否适用于其他人种有待商榷。有些研究提示此类他汀类药物治疗相关的新发2型糖尿病在日本人中可能具有更高的风险^[9]。②3个试验中仅有SARCAL试验有空白对照组, 此项试验中80 mg的阿托伐他汀很明确会增加新发2型糖尿病的风险, 而TNT、IDEAL试验中并无显著差异。③此项研究中新发2型糖尿病的定义依据WSCOPS标准, 这可能会低估其中的风险。