Zatloukal P, Cardenal F, Szczesna A, et al. A multicenter international randomized phase Ⅲ study comparing Cisplatin in combination with Irinotecan or Etoposide in previously untreated small-cell lung cancer patients with extensive disease[J]. Ann Oncol, 2010, 12（9）： 1810-1816.

1b。

• 小细胞肺癌在肺癌中约占10%~15%, 且大多数患者就诊时已处于广泛期, 预后差。目前的标准治疗方案是依托泊苷联合顺铂或卡铂。

• 日本临床肿瘤协会（JCOG-9511）进行的伊立替康联合顺铂（Irinotecan plus Cisplatin, IP）方案与依托泊苷联合顺铂（Etoposide plus Cisplatin, EP）方案用于广泛期小细胞肺癌一线治疗疗效比较,

发现IP方案组的中位总生存期长于EP方案组, 且前者的2年生存率高于后者。

• 由美国、加拿大及澳大利亚发起的一项随机研究并未证实IP方案与EP方案在总生存上的差异。

• 近来, 来自西南肿瘤协会的一项临床试验采用JCOG-9511的研究设计方法, 比较两组的总体反应率及生存情况, 发现IP方案比EP方案的血液学毒性小, 但有更严重的胃肠道反应。

顺铂联合伊立替康与顺铂联合依托泊苷用于广泛期小细胞肺癌一线治疗疗效的比较。

• 研究条件：欧洲12个国家、59个研究中心为主。

• 研究性质：多中心、公开、随机、Ⅲ 期临床试验。

• 研究起止时间：2003年9月至2007年6月。

• 研究对象：407例患者。

入组标准：病理确诊为小细胞肺癌; 年龄18~75岁; PS（WHO）评分0~1分; 血液学、临床生化指标及器官功能适合; 未曾接受放疗（除外骨转移的诊断）或原发瘤的手术（姑息治疗除外）。

排除标准：曾经系统性化疗或免疫治疗; 慢性炎症性肠病; 肠梗阻或广泛肠道切除; 有症状的脑转移; 有症状的周围神经病或神经听力障碍（肿瘤压迫除外）; 活动性传染病; 5年内恶性肿瘤史, 除外已经治愈的恶性黑色素瘤或宫颈癌; 曾经出现腹水; 半年内出现心肌梗死, 心血管疾病, 或曾患过严重的神经病或精神病; 孕妇。

• 干预措施见图1。

• 评价指标 ：主要终点指标为总生存期（overall survival, OS）, 次要终点指标包括总有效率（overall response rate, ORR）, 疾病稳定期, 疾病进展时间（time to progression, TTP）及安全性。

图1

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	图1 临床研究流程图

两方案总体疗效结果见表1。

表1

表1

表1 IP方案与EP方案总体治疗疗效的比较

表1 IP方案与EP方案总体治疗疗效的比较

在西方人群中, IP方案用于治疗广泛期小细胞肺癌初始治疗的疗效并不差于EP方案。

自上世纪八十年代EP方案成为广泛期小细胞肺癌初始治疗的标准方案以来, 新药的涌现不断冲击EP方案, 但均未撼动其一线标准治疗的地位。然而自2002年日本临床肿瘤协作组（JCOG-9511）临床试验结果公布以来^[1], 以伊立替康为主的联合化疗方案风起云涌, 成为改写广泛期小细胞肺癌治疗历史的生力军。

2002年在新英格兰医学杂志公布了日本临床肿瘤协作组（JCOG-9511）Ⅲ 期临床试验的结果, 结果显示IP方案与EP方案比较可提高初治广泛期小细胞肺癌患者的缓解率和生存期, 该项研究成为近年来首次在初治广泛期小细胞肺癌人群疗效超过EP方案的临床试验。由于该项研究令人鼓舞的结果, 西方国家相继进行了验证性临床试验, 于2006年公布了Hanna等在北美和澳大利亚人群应用调整剂量方案的EP和IP治疗初治广泛期小细胞肺癌的随机Ⅲ 期临床试验（N=331）^[2], 结果显示IP方案没有获益; 2009年西南肿瘤协作组公布了大型随机Ⅲ 期临床试验（S0124）的结果（N=652）^[3], 在北美人群中应用与JCOG-9511临床试验完全相同的入组标准和方案, 但没有得到与日本人群相似的结果, 两组的缓解率和生存期相似。

本项研究是第三项大型主要以西方人群为研究对象的随机Ⅲ 期临床试验, 比较IP方案与EP方案治疗初治广泛期小细胞肺癌的疗效和安全性, 为多中心、开放、随机Ⅲ 期临床试验, 该项研究于2010年3月发表, 纳入了欧洲12个国家59个中心的西方人群（N=407）, 也入组了10例台湾的患者, 试验组与对照组以1∶ 1的比例入组, 基线特征较平衡, 该项研究以PS评分0或1分为主, 仅在IP方案组入组了2例PS评分为2的病人, 入组患者以男性病人占多数（约76%）。完成6周期治疗的病人数以EP方案组略高（54.7% vs. 48.0%）, 完成4周期化疗的病人数两组相近, 该研究结果显示IP方案组病人总生存期较EP方案组长, 虽然没有达到统计学意义上的显著性差异, 但达到了预设的IP方案的非劣效性标准。

这是一项设计合理的Ⅲ 期临床试验, 较之JCOG-9511和S0124临床试验, 伊立替康的用法和用量不同, 在JCOG-9511和S0124临床试验中, 伊立替康给予60 mg/m², 第1、8、15天, 顺铂60 mg/m², 第1天, 每4周重复, 而在本项研究中, 伊立替康给予65 mg/m², 第1、8天, 顺铂80 mg/m², 第1天, 每3周重复, 与EP方案3周重复相同, 增加了剂量强度, 并预设为6个周期（S0124临床试验为4个周期）, IP方案的胃肠道毒性更重, 这和其他类似临床试验相符, 但IP方案组的血液学毒性亦与EP方案组相近, 与其他临床试验结果略有出入, 可能与IP方案设计中药物剂量、化疗时间及周期数有关。该研究的主要研究终点为总生存期, 虽然文中提到后续治疗平衡, 但没有明确提示后续行预防性脑照射及治疗性脑放疗的病人数, 这可能会影响患者的生存结果。另外在该项研究中没有提示是否行患者药物基因组学的研究, 缺失了伊立替康疗效及毒性研究的很重要的数据。

针对东西方人群应用IP方案有出入的结果, 回顾性分析各项临床试验的入组人群、方案设计等, 可以看到JCOG-9511临床试验在中期分析时由于达到了预设疗效而终止试验, 所以仅入组了154例病人, 是否有可能由于样本量小而导致疗效被评价过高?另外JCOG-9511试验两组病人基线特征略有差异, 例如试验组的病人中PS评分为2分的病人较少、女性病人更多, 且脑转移的病人更少（但差异没有统计学意义）, 是否可能影响病人的预后?另外众所周知在不同种族之间存在潜在的药物代谢和转运相关基因单核苷酸多态性（SNP）的差异, 已有研究证实启动子区UGT1A1∗28的多态性影响伊立替康治疗后中性粒细胞下降的风险, JCOG-9511临床试验入组的病人仅为日本人群, 东西方人群药物代谢的基因差异有可能是影响伊立替康疗效和毒性的主要原因。

去年我国学者发表了一项比较IP方案和EP方案一线治疗广泛期小细胞肺癌的系统评价, 在这项系统评价中为排除异质性的干扰去除了伊立替康联合卡铂的方案, 结果显示两者在1年和2年生存率上差异无统计学意义, 但IP方案提高了总缓解率, 与EP方案相比IP方案血液学毒性较小但胃肠道毒性较大^[4]。由于本项临床试验发表时间相对较晚, 故没有被纳入到这项系统评价中。

虽然西方人群的IP方案临床试验数据没有日本人群的结果更令人鼓舞, 但也充分证实了IP方案治疗广泛期小细胞肺癌较之EP方案的非劣效性和毒性差异, 目前IP及IC（伊立替康联合卡铂）方案作为广泛期小细胞肺癌的治疗选择已被加入NCCN指南中。本项临床研究的公布, 为广泛期小细胞肺癌的治疗又提供了一项高级别的循证医学证据, 国内虽然也曾进行过小样本的相关研究, 但仍缺乏中国人群的大型随机Ⅲ 期临床试验结果及伊立替康药物代谢基因差异的数据, IP方案是否在中国人群更具有潜在优势, 值得我们进一步思考和探索。