Chiappori AA, Zheng Z, Chen T, et al. Features of potentially predictive biomarkers of chemotherapeutic efficacy in small cell lung cancer[J]. J Thorac Oncol, 2010, 5（4）：484-490.

1b。

• 标准化而忽略个体化的化疗方案不能改善小细胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）患者的生存。

测定ERCC1、RRM1、TS和Topo2α 这些蛋白质的表达水平并评估其在小细胞肺癌的潜在临床价值。

• 研究条件： H. Lee Moffitt癌症中心和研究所, 礼来公司肿瘤药物基因组学/转化医学部。

• 研究对象：100例病理证实的小细胞肺癌患者的石蜡标本。

• 干预措施：见图1。

• 评价指标：ERCC1、RRM1、TS（抗体106）和Topo2α 的AQUA评分与TS（抗体106）、TS（抗体4H4）、GARFT和FPGS的免疫组化评分的关联关系。

图1

	Figure Option ViewDownloadNew Window
	图1 干预措施

• 共聚焦显微镜下显示ERCC1、RRM1和Topo2α 主要位于细胞核, 而TS主要位于细胞质。

• AQUA评分ERCC1< TS< RRM1< Topo2α , TS的免疫组化评分同样较小, 而GARFT和FPGS评分较高。见表1。

表1

表1

表1 100例小细胞肺癌患者蛋白表达水平

表1 100例小细胞肺癌患者蛋白表达水平

• Topo2α 和RRM1的关联性强, 并有统计学意义（r=0.56, P< 0.000 1）。

RRM1和Topo2α 的表达水平可能用于制定个体化化疗方案, 尚需前瞻性临床试验进行验证。

小细胞肺癌属于化疗敏感性肿瘤, EP和CPT-11/顺铂是其标准一线化疗方案, 总体缓解率可达到60%~70%, 完全缓解率达到10%~20%。但化疗疗效维持时间短, 停药后肿瘤很快出现进展; 且二线化疗疗效非常有限。在过去30年中, 小细胞肺癌化疗的疗效基本没有进步。迫切需要能进一步改善一线化疗疗效和延缓肿瘤进展时间的治疗方案与策略。

化疗的个体化可能是改善疗效的策略之一。众所周知, 化疗个体化一定要在生物标志物指导下进行。目前常用的生物标志物有ERCC1、RRM1、TS、BRCA1等。在非小细胞肺癌, ERCC1、RRM1和BRCA1既是预后因子, 又是疗效预测因子。即在完全切除的非小细胞肺癌患者, 当存在这些基因高表达时, 预后佳, 反之亦然。而对晚期患者, 这些基因的高表达往往意味着肿瘤对化疗的耐药。目前有关小细胞肺癌化疗个体化的研究相当少, 药物效应相关基因表达水平尚不明。

Chiappori等采用AQUA和IHC方法检测了100例小细胞肺癌患者肿瘤组织中ERCC1、RRM1、TS、Topo2α 、5-磷酸核糖基谷胺酰甲基转移酶和Foly-Polyglutamate 合成酶的表达水平。发现小细胞肺癌的上述基因的表达水平由低到高顺序依次为ERCC1< TS< RRM1< Topo2α 。Topo2α 和RRM1表达范围较广, 而ERCC1和TS表达范围较狭, 且为低水平表达。ERCC1表达与TS和RRM1表达轻度相关, Topo2α 表达水平与RRM1表达水平明显相关（r=0.56, P< 0.001）; 35%的小细胞肺癌同时RRM1和Topo 2α 低表达, 另35%同时存在高表达。并发现AQUA和IHC检测方法重复性好。

VP-16、铂类制剂、CPT-11和Topotecan等是治疗小细胞肺癌有效的细胞毒性药物, ERCC1表达水平与铂类敏感性密切相关, Topo2α 表达水平可能会影响小细胞肺癌对VP-16、CPT-11和Topotecan之类药物的疗效。本文献发现的ERCC1表达水平低且范围窄与临床上化疗疗效相一致, EP方案的有效率高达60%~70%。但文献中还发现小细胞肺癌ERCC1表达与TS表达明显相关, 呈低表达, 这与临床试验结果相互矛盾, 尽管一些Ⅱ 期临床研究提示培美曲塞治疗小细胞肺癌有效, 但随之进行的Ⅲ 期临床试验结果显示培美曲塞联合铂类疗效显著差于标准一线化疗方案。其它研究也发现小细胞肺癌TS mRNA表达水平显著高于其它组织学类型的肺癌如鳞癌和腺癌。本文献有关TS表达水平与临床和其它研究结果不符合的原因不详, 可能与检测方法相关, 本文献检测的是癌细胞中蛋白的表达水平, 而其它研究采用的RT-PCR法检测的是mRNA。

本文献还发现小细胞肺癌存在RRM1和Topo2α 共表达现象, 1/3左右患者同时低表达, 另1/3患者同时高表达, 从而推荐临床上可根据这两个基因的表达水平来选择VP-16和吉西他滨, 这还需商榷。早期Ⅱ 期临床研究提示吉西他滨单药治疗小细胞肺癌只有轻度疗效, 远不及顺铂和VP-16等, 目前缺乏Ⅲ 期临床研究支持吉西他滨治疗小细胞肺癌有效。

总之, 本文献是目前最大样本有关小细胞肺癌生物标志物的临床研究, 使用方法可靠, 重复性好。部分结论可信, 如ERCC1低表达, 部分结果与临床不符如TS低表达等。在东西方人群中非小细胞肺癌存在诸多差异, 如EGFR突变和KRAS突变等, 但小细胞肺癌是否存在差异目前尚不明。迫切期待来自东方小细胞肺癌人群中这些基因表达水平的相关研究的报道。