引用本文
评价者：王洁, 文献合成者：陈志勇. 氨柔比星对治疗一线含铂化疗后复发患者的意义：一项多中心Ⅱ期临床研究的结果.循证医学, 2012, 12(1): 38-40
Reviewer：WANG Jie, Literature Co-worker： CHEN Zhi-yong. PhaseⅡStudy of Amrubicin as Second-Line Therapy in Patients with Platinum-Refractory Small-Cell Lung Cancer. Journal of Evidence-based Medicine,2012, 12(1): 38-40  
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氨柔比星对治疗一线含铂化疗后复发患者的意义：一项多中心Ⅱ期临床研究的结果
评价者：王洁1, 文献合成者：陈志勇2
1. 北京大学肿瘤医院,北京100036
2. 广东省人民医院肿瘤中心、广东省医学科学院、广东省肺癌研究所, 广州510080

王洁, 内科学博士, 肿瘤学博士后。北京医科大学临床肿瘤学院& 北京肿瘤医院主任医师、教授、胸部肿瘤内科主任, 博士研究生导师。中国抗癌协会肺癌专业委员会常委, 中国抗癌协会临床肿瘤学协作中心执行委员, 中国抗癌协会临床肿瘤学协作中心小细胞肺癌及肉瘤专家委员会副主任委员。中华结核与呼吸杂志、中国肺癌杂志、Clin Lung Cancer编委。

多年来一直致力于肺癌规范化、个体化多学科综合治疗及相关研究。在转化研究方面围绕多药耐药, 从组织及外周血探寻能预测分子靶向治疗和化疗疗效、预后的分子标志。部分研究成果已应用于临床实践。作为课题负责人多次承担国家自然科学基金、国家863科技支撑项目、北京市首发基金等研究。在国内外肿瘤学核心期刊J Clin Oncol、Cancer Res、Clin Cancer Res等杂志上发表论文80余篇。参编专著3部。2010年获得国家杰出青年科学基金资助。荣获第七届中国青年女科学家奖。

摘要

关键词: 小细胞肺癌; 复发; 氨柔比星
中图分类号:R734.2 文献标识码:A 文章编号:1671-5144（2012）01-0038-03
PhaseⅡStudy of Amrubicin as Second-Line Therapy in Patients with Platinum-Refractory Small-Cell Lung Cancer
Reviewer：WANG Jie1, Literature Co-worker： CHEN Zhi-yong2
Reviewer’s address： Peking University School of Oncology,Beijing 100036, China
Abstract
Key words : small-cell lung cancer; refractory; Amrubicin
1 文献来源

Ettinger DS, Jotte R, Lorigan P, et al. Phase Ⅱ study of Amrubicin as second-line therapy in patients with platinum-refractory small-cell lung cancer[J]. J Clin Oncol, 2010, 28（15）：2598-2603.

2 证据水平

1b。

3 背 景

小细胞肺癌占肺癌的15%, 在确诊的时候已有60%~70%处于广泛期。尽管小细胞肺癌初治患者对化疗药物较敏感, 但很快产生耐药性并复发, 且复发患者的预后很差。

虽然拓扑替康单药在小细胞肺癌二线治疗中有一定疗效, 但是针对复发性小细胞肺癌患者的疗效较差。氨柔比星是第三代合成蒽环类类似物, 它是一种有效的拓扑异构酶Ⅱ 抑制剂。日本已有多个研究提示小细胞肺癌二线使用氨柔比星, 在总有效率（overall response rate, ORR）及无进展生存率（progression-free survival, PFS）上较拓扑替康都有显著提高。但是这些研究中, 针对复发性小细胞肺癌的病例数均较少（疾病复发定义为治疗过程中最好的疗效为进展或者在一线治疗后的90天内进展, 而不考虑在治疗时的疗效）。

考虑到种族背景、医疗条件、研究设计差异等因素, 日本的研究结果并非适用于非日本人群。因此针对非日本人群的复发性小细胞肺癌的研究就显得十分有意义。

4 目 的

了解氨柔比星治疗非日本人群小细胞肺癌的疗效及安全性, 特别是经过一线含铂方案化疗复发的患者。

5 研究设计

• 研究条件：单臂、开放、多中心Ⅱ 期临床研究。病例来自全球37个医疗机构（包含35个美国医疗机构和2个欧洲医疗机构）。研究方案均经过专业机构评估认证。

• 研究起止时间：2006年12月到2007年12月。

• 研究方法：前瞻性、单臂、多中心临床试验。

• 研究对象：①入组标准为年龄≥ 18岁; 一线含铂方案化疗复发的广泛期小细胞肺癌; ECOG PS 0~2; 中性粒细胞计数≥ 1 500/μ L; 血小板计数≥ 100 000/μ L; 血红蛋白≥ 9 g/dL; 胆红素≤ 1.5倍正常值上限; 谷丙转氨酶/谷草转氨酶≤ 3倍正常值上限; 血清肌酐 < 2.0 mg/dL或者清除率 > 60 mL/min; MUGA扫描或超声心动图确认的左心室射血分数 ≥ 50%。②排除标准为在28天内接受过胸部放疗或任何形式的介入治疗的患者; 14天内接受除胸部以外其他部位放疗的患者; 预先接受过一次（非含铂或未满21天）或多次化疗; 预先已接受过蒽环类药物治疗; 出现第二原发肿瘤（除外宫颈原位癌, 经积极治疗的非黑色素瘤, 以及其他恶性肿瘤经过手术或放疗超过2年并且未复发）; 合并了严重的或者难以控制的内科疾病; 合并肺间质性疾病或纤维化; 中枢神经系统受侵; 妊娠或哺乳期妇女。

• 干预措施：在为期21天的治疗周期中, 于第1~3天静脉注射氨柔比星, 剂量为40 mg/（m2· d）。疗效评价使用RECIST1.1标准。统计学分析中, 当ORR≥ 18%时认为氨柔比星有治疗价值, ORR≤ 6%时认为氨柔比星无进一步研究的意义。并用Kaplan-Meier分析次要终点指标, 如疾病进展时间（time-to-progression, TTP）、PFS等。

• 评价指标：主要终点为ORR, 次要终点为TTP、PFS、总生存期（overall-survival, OS）和安全性。

6 主要结果
6.1 疗效评价

从2006年12月到2007年12月, 最终入组了来自37个中心的75例患者。这些患者从一线治疗结束到进展的中位时间为38天（0~98天）, 一线治疗的ORR为43%。其中71例患者一直随访至死亡。中位治疗周期数为4（1~12周期）, 中位治疗期为2.6 个月（0.1~8.4个月）, 所有患者接受氨柔比星的平均剂量为39.7 mg/m2（29.8~40.8 mg/m2）。

在75例入组研究的病例中, 总体ORR为21.3%（12.7%~32.3%）。43例未在一线含铂方案化疗获益的病例中, 7例（16.3%）获得部分缓解, 14例（32.6%）获得疾病稳定。而其中22例在一线治疗疗效为疾病进展的患者中, 2例在接受氨柔比星后达到了部分缓解。在年龄≥ 65岁的患者中, ORR也达到了20%。

所有病例的中位疾病控制时间为4.4个月（4.0~5.1个月）, 中位TTP为3.5个月（2.6~4.0个月）。

6.2 生存分析

75例患者的中位OS为6个月（4.8~7.1个月）, 其中达到6个月和1年的分别占到48%和15.7%。中位PFS为3.2个月（2.4~4.0个月）, 其中达到6个月和1年的分别为14.7%和4.0%。

6.3 安全性

最常见的不良事件为中性粒细胞下降（72.5%）, 贫血（66.7%）, 疲劳（60.9%）, 恶心（55.1%）, 血栓血细胞减少（44.9%）。最常见的3~4度不良事件为中性粒细胞下降（66.7%）。最常见的3~4度非血液学不良事件为全身乏力（21.7%）。大部分不良事件在前2周期发生并在后续治疗中发生率逐渐降低。而针对这些不良事件, 51例患者（73.9%）接受集落刺激因子治疗, 50例患者 （72.5%）接受抗生素治疗。未发现因中性粒细胞下降引起的感染性死亡。研究中共7例患者死亡, 其中4例患者死于疾病进展, 其余3例分别死于肺栓塞、急性心肌梗塞、间质性肺疾病。未发现病例死于药物注射或脓毒血症, 没有发现蒽环类药物引起心脏毒性的证据, 且左心室射血分数在氨柔比星治疗过程中均较稳定。

7 结 论

氨柔比星是一种很有潜力的新的拓扑异构酶Ⅱ 抑制剂, 它对一线含铂化疗复发的小细胞肺癌患者具有积极意义及良好的安全性。

8 评 论

小细胞肺癌一线治疗（EP/EC方案）的疗效达60%~80%, 与突变型非小细胞肺癌表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂治疗疗效相当, 非小细胞肺癌化疗疗效只能望其项背, 但其良好的一线化疗疗效并未转化为生存获益, 原因在于其很快产生耐药并复发, 预后极差。多年来复发难治性小细胞肺癌的治疗一直是人们关注的热点与难点。

小细胞肺癌NCCN治疗指南推荐的二线药物虽有多个, 但除拓扑替康外, 真正经国际多中心随机临床研究证实者寥寥无几[1]。而复发难治性小细胞肺癌拓扑替康治疗疗效有限（有效率4%~12%, 中位生存时间3~5个月）[2]。因此探寻有效的二线治疗药物迫在眉睫。一种新型的拓扑异构酶Ⅱ 抑制剂、第三代合成蒽环类类似物氨柔比星不仅在日本患者中显示疗效和无进展生存时间的优势, 近期在欧美开展的非日本人群复发难治性小细胞肺癌的临床研究亦获阳性结果。

这是一个单臂、开放、多中心Ⅱ 期临床试验, 来自欧美37个肿瘤中心的75例难治性患者进入研究。其从一线治疗结束到进展的中位时间为38天（0~98天）。总体ORR为21.3%（12.7%~32.3%）。所有病例的中位疾病控制时间、中位TTP和中位OS分别为4.4个月（4.0~5.1个月）、3.5个月（2.6~4.0个月）和6个月 （4.8~7.1个月）。其中中位OS达到6个月和1年者分别占48%和15.7%。

不同人种药物基因组学或分子遗传学上的差异是近年关注的热点。EGFR、KRAS突变等基因变异在东西方人群中的差异构成了不同人种靶向治疗获益的差异。既往伊力替康在小细胞肺癌东西方人群中的研究结果大相径庭亦显示人种差异的存在, 故在日本进行的氨柔比星二线治疗小细胞肺癌Ⅱ 期临床研究阳性结果已公诸于众之时[3, 4], 在西方患者人群中进行验证十分必要。但本研究的结果显示氨柔比星似乎并无人种的选择性。在非日本患者中所获得的阳性结果表明拓扑异构酶Ⅱ 抑制剂在东西方人群可能有相似的水平。

本研究富有挑战性之处在于选择复发难治性小细胞肺癌为靶人群。结果显示43例在一线含铂方案化疗无获益的病例中, 7例（16.3%）氨柔比星二线治疗获得部分缓解, 14例（32.6%）获得疾病稳定。而一线治疗过程中疾病进展的22例患者中, 2例在接受氨柔比星治疗后达到部分缓解。这些结果显示氨柔比星与EC/EP方案可能无交叉耐药。

该药最常见的不良事件为中性粒细胞下降（72.5%）、贫血（66.7%）、疲劳（60.9%）、恶心（55.1%）、血栓血细胞减少（44.9%）。纵观有关小细胞肺癌的系列临床研究, 上述不良事件并未超越拓扑异构酶Ⅰ 抑制剂拓扑替康、伊力替康或VP-16/铂类等小细胞肺癌治疗方案。尤其未发现蒽环类药物的心脏毒性为该药的安全性增加了砝码。

该研究的局限性在于系单臂、开放、小样本研究。近年来我们已经看到多种新药在Ⅱ 期临床研究显示生存获益, 但Ⅲ 期临床研究却败走麦城。期待氨柔比星在复发难治性小细胞肺癌Ⅲ 期临床研究中仍能风采依旧。同时亦期望正进行中的氨柔比星Ⅲ 期临床研究能同时进行探索性分子标志物的分析, 为个体化化疗奠定基础。

The authors have declared that no competing interests exist.

参考文献
[1] Jotte R, Conkling P, Reynolds C, et al. Rand omized phaseⅡ trial of single-agent Amrubicin or Topotecan as second-line treatment in patients with small-cell lung cancer sensitive to first-line platinum-based chemotherapy[J]. J Clin Oncol, 2011, 29(3): 287-293. [本文引用:1] [JCR: 18.038]
[2] Schmittel A. Second-line therapy for small-cell lung cancer[J]. Expert Rev Anticancer Ther, 2011, 11(4): 631-637. [本文引用:1]
[3] Nogami N, Hotta K, Kuyama S, et al. A phase Ⅱ study of Amrubicin and Topotecan combination therapy in patients with relapsed or extensive-disease small-cell lung cancer: Okayama lung cancer study group trial 0401[J]. Lung Cancer, 2011, 74(1): 80-84. [本文引用:1] [JCR: 3.392]
[4] Zatloukal P, Cardenal F, Szczesna A, et al. A multicenter international rand omized phase Ⅲ study comparing Cisplatin in combination with Irinotecan or Etoposide in previously untreated small-cell lung cancer patients with extensive disease[J]. Ann Oncol, 2010, 21(9): 1810-1816. [本文引用:1] [JCR: 7.384]