引用本文
评价者：李伟雄, 文献合成者：曾子君. 肝细胞癌高剂量质子放疗的安全性及有效性——Ⅱ期前瞻性临床试验. 循证医学, 2012,12(2): 103-105
Reviewer：LI Wei-xiong, Literature Co-worker： ZENG Zi-jun. The Safety and Efficacy of High-Dose Proton Beam Radiotherapy for Hepatocellular Carcinoma： A Phase Ⅱ Prospective Trial. Journal of Evidence-based Medicine,2012, 12(2): 103-105  
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肝细胞癌高剂量质子放疗的安全性及有效性——Ⅱ期前瞻性临床试验
评价者：李伟雄, 文献合成者：曾子君
广东省人民医院肿瘤中心、广东省医学科学院, 广州 510080

李伟雄, 男, 主任医师, 放射治疗学博士, 现任广东省人民医院肿瘤中心副主任, 兼放射治疗科主任。中华放射肿瘤学会全国委员, 广东省放射肿瘤学会副主任委员。中国抗癌协会鼻咽癌专业委员会委员。

从事肿瘤放射治疗临床工作27年, 具有坚实的理论基础及丰富的临床诊疗经验。1983-1993年在北京中国医学科学院肿瘤医院工作, 师从著名放射治疗学专家谷铣之教授, 专攻鼻咽癌的综合治疗, 1991年获协和医科大学放射治疗学博士学位。1993-1996年在美国约翰· 霍普金斯大学医院肿瘤中心放射治疗科学习3年, 掌握了国内外最先进的放疗技术及理论。擅长于鼻咽癌、肺癌、食道癌等恶性肿瘤的综合治疗。在国内外肿瘤学核心期刊发表论文20多篇, 主持完成省部级科研课题4项。

摘要

关键词: 肝细胞癌; 质子; 放疗
中图分类号:R735.7 文献标识码:A 文章编号:1671-5144（2012）02-0103-03
The Safety and Efficacy of High-Dose Proton Beam Radiotherapy for Hepatocellular Carcinoma： A Phase Ⅱ Prospective Trial
Reviewer：LI Wei-xiong, Literature Co-worker： ZENG Zi-jun
Authors' address： Cancer Center, Guangdong General Hospital, Guangdong Academy of Medical Sciences, Guangzhou 510080, China
Abstract
Key words : hepatocellular carcinoma; proton beam; radiotherapy
1 文献来源

Bush DA, Kayali Z, Grove R, et al. The safety and efficacy of high-dose proton beam radiotherapy for hepatocellular carcinoma： A phase Ⅱ prospective trial[J]. Cancer, 2011, 117（13）：3053-3059.

2 证据水平

2b。

3 背 景

肝细胞癌是全世界最常见的恶性肿瘤之一, 居癌症相关死亡原因第三位。可切除的肝细胞癌患者的5年生存率在31%~56%, 但由于肝硬化或肝功能失代偿期, 只有极少部分患者适合手术治疗。目前对于不可切除的肝细胞癌患者常见的几种局部治疗手段有：经肝动脉化疗栓塞、酒精注射、射频消融、冷冻治疗和聚焦超声治疗等。但是以上每一种治疗方法只适合某一小部分患者, 所以有必要寻找一种适合大部分患者、更有效的治疗手段。质子放疗的优点在于能给予放疗靶区高剂量的同时对周围正常组织的照射剂量小。日本的回顾性研究采用质子放疗肝细胞癌患者已取得令人满意的结果。

4 目 的

评估高剂量质子放疗肝细胞癌的安全性和有效性。

5 研究设计

• 研究条件：美国加州Loma Linda大学医疗中心（LLUMC）。

• 研究方法：单中心、前瞻性临床研究。

• 研究时间：1998年4月至2006年10月。

• 研究对象：76例患者经病理活检或近3个月内腹部影像学（CT或MRI）诊断肝细胞癌, 合并肝硬化, 放疗计划必须满足50%等剂量曲线不能包括超过1/3非肿瘤肝组织。排除标准：肝外扩散, 病灶> 3个, 无肝硬化, 紧张性腹水。

• 干预措施：所有入选患者行体膜固定后进行呼吸门控下的增强CT扫描, 制定三维质子放疗计划, 正常组织在可接受剂量范围内, 放疗剂量63 Gy/4.2 F/3 w。

• 评价指标：总生存率、无进展生存率, 复发模式, 治疗相关毒性。

6 结 果
6.1 生存率

所有患者的中位无进展生存时间为36个月, 符合米兰标准的患者的3年无进展生存率为60%。18名符合米兰标准的患者放疗后（中位间隔时间13.2个月）行肝移植, 3年总生存率为70%。单因素分析显示肿瘤体积越小、终末期肝病模型（model of end-stage liver disease, MELD）分数越低和符合米兰及美国加州旧金山大学标准等因素与提高生存率有关系, 多因素分析显示唯一有意义的是米兰标准。肝硬化分级A、B、C患者的中位生存时间分别是34个月、13个月、12个月。

6.2 复发模式及肿瘤反应

局部治疗失败定义为根据实体肿瘤反应评价标准影像学显示肿瘤体积增大或影像学无肿瘤进展但治疗后甲胎蛋白（alpha fetal protein, AFP）升高。15名患者（20%）出现局部治疗失败, 平均时间为18个月, 3名患者局部治疗失败但肝内其他部位未出现新病灶。23名患者（36%）在肝未治疗的区域出现复发, 13名患者（17%）出现肝外复发。34名患者治疗前AFP升高≥ 50 ng/mL, AFP治疗后降低20%定义为有效, 升高20%为失败, 改变小于20%为无反应。21名患者（62%）有效, 7名患者（21%）失败, 6名患者（18%）无反应。18名患者行肝移植, 其中33%病理完全缓解, 39%镜下残留, 28%肉眼残留。

6.3 治疗毒性

急性毒性非常小, 包括轻度疲倦和红斑皮肤（1级）。没有因急性毒性导致中断或停止治疗。5 名患者出现胃肠道副反应, 包括消化道出血、内镜发现照射野内或临近区域显示有意义的炎症或溃疡（2级）。这些患者经药物处理后临床症状缓解, 不需要外科干预。同时发现这些患者都出现在前30名患者中, 后来对肿瘤临近肠道的患者通过缩小照射野边缘, 减少肠道照射的体积, 未见肠道损伤发生。治疗前后肝功能指标未见明显改变。终末期肝病模型（MELD）分数治疗后3个月和6个月与治疗前相比也未见明显改变。

7 结 论

对于不可切除的肝细胞癌, 质子放疗是一种安全和有效的局部治疗手段。

8 评 论

肝细胞癌占原发性肝癌80%~90%, 在全世界最常见恶性肿瘤中排名第5位[1]。外科切除被认为是一种根治性的治疗手段, 可惜由于大多数肝细胞癌发现时已属于晚期, 而且肝硬化导致的肝细胞癌往往是多灶性的, 以及较差的肝功能等因素, 使得只有30%患者适合手术治疗[2]。对于不可切除的肝细胞癌可采取局部放疗, 但这过去被认为是姑息性的治疗手段。因为既往常规放疗技术难以避开正常肝组织、消化道、脊髓等重要器官, 所以放疗总剂量一般限制在50 Gy左右, 而这个剂量达不到根治剂量, 导致不理想的局部控制率。

质子属于高传能线密度射线, 剂量分布特点具有Bragg峰, 能给予肿瘤靶区高剂量, 同时减少周围正常组织的剂量。利用质子这一特点, 1985年Chiba等[3]首次尝试质子放疗肝细胞癌, 5年总生存率为86.9%, 取得了较好的局部控制率。随后这20多年来, 通过质子放疗肝细胞癌的报道不断出现。虽然本文献也是证实对于不可切除的肝细胞癌, 质子放疗是一种安全和有效的局部治疗手段, 但是它的结论是值得我们参考和借鉴的。

首先, 它是一个前瞻性的研究, 有目的地选取了预后较差的患者, 包括接近一半患者（33名）肿瘤大于5 cm, 15名患者AFP> 1 000 ng/mL, 11名患者多个病灶。尽管如此, 这些患者的中位无进展生存时间达到36个月, 符合米兰标准的患者3年无进展生存率为60%。其次, 虽然入选患者均确诊为肝硬化, 肝硬化分级B级以上的占71%, 而且采用63 GyE/15次相当于常规分割总剂量74.6 GyE, 放射诱发的肝病（radiation-induced liver disease, RILD）发生率较低, 肝转氨酶及MELD分数治疗前后未见明显改变。因此这些结果提示我们, 对于预后差不可切除的肝细胞癌患者, 采用大分割高剂量质子放疗, 能获得较理想的生存率和可以耐受的毒性, 可以成为替代手术的一种根治性的治疗手段。

当然本研究也有一些不足之处。它没有交待清楚靶区的临床靶体积、计划靶体积是如何定义的, 局部复发是野内或野外, 是出现在同一肝段或其他肝段, 因为正确地勾画靶区能减少复发的几率从而取得更高的局控率。影响RILD发生率的主要因素有：肝受照射的体积, 肝硬化的严重程度等。本研究肝硬化分级B级以上的患者占71%, 但未见有严重的RILD发生, 是否与肝受照射的体积较少有关, 文中虽然入选标准规定肝受照射体积50%< 33%, 但没有给出有关肝的平均剂量、肝受照射体积50%等具体数值。文中对18名进行了肝移植的患者的病理结果进行了疗效分析, 但没有说明这些行肝移植的患者放疗后疗效评估是有效的、无效的还是失败的, 什么原因最后选择肝移植, 这些因素应该与病理结果有一定关系。

这项Ⅱ 期临床研究结果显示质子放疗肝细胞癌可以取得根治性的治疗效果, 但是还有许多需要思考的问题, 例如什么是最佳的分割剂量及总剂量。Mizumoto等[4]根据肿瘤位置采取不同的剂量分割照射：66 GyE/10 F、72.6 Gy E/22 F、77 GyE/35 F, 三种照射方法的局控率无明显差异, 靠近肝门及消化道的肿瘤应适当减少每次分割剂量。消化道损伤是肝细胞癌放疗另一常见的并发症, 为了降低损伤, Nakayama等[5]把每次分割剂量从3.3 GyE减少到2.2 GyE, 未见消化道出血发生, 同时对于靠近消化道的肿瘤先大野照射50 GyE/25 F, 然后避开消化道肿瘤加量至70 GyE。另外质子放疗联合肝动脉栓塞化疗（TACE）能否取得更好的疗效呢?这些问题还值得进一步地研究探讨。

The authors have declared that no competing interests exist.

参考文献
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[2] Bruix J, Sherman M, Llovet JM, et al. Clinical management of hepatocellular carcinoma. Conclusions of the Barcelona-2000 EASL conference. European Association for the Study of the Liver[J]. J Hepatol, 2001, 35(3): 421-430. [本文引用:1] [JCR: 9.858]
[3] Chiba T, Tokuuye K, Matsuzaki Y, et al. Proton beam therapy for hepatocellular carcinoma: A retrospective review of 162 patients[J]. Clin Cancer Res, 2005, 11(10): 3799-3805. [本文引用:1] [JCR: 7.837]
[4] Mizumoto M, Okumura T, Hashimoto T, et al. Proton beam therapy for hepatocellular carcinoma: A comparison of three treatment protocols[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2011, 81(4): 1039-1045. [本文引用:1]
[5] Nakayama H, Sugahara S, Fukuda K, et al. Proton beam therapy for hepatocellular carcinoma located adjacent to the alimentary tract[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2011, 80(4): 992-995. [本文引用:1]