为了进一步推动中国肺癌研究的发展, 中国抗癌协会肺癌专业委员会和中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会于2012年3月1-3日在广州举行了第九届中国肺癌高峰论坛。此次会议的主题是：小细胞肺癌, 化石还是陨石?来自全国各地从事肺癌和相关学科研究的500多位专家和学术带头人参加了此次会议。

相对于非小细胞肺癌如火如荼的发展现状而言, 小细胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）目前在临床肺癌学中显得一潭死水, 如同顽固的“ 化石” 。果真如此吗?小细胞肺癌真的是一成不变古老如旧, 还是暗藏玄机蓄势待发?因此, 本次论坛把几十年没有重要进展的小细胞肺癌作为专题探讨的对象, 旨在汇集国内肺癌及相关学科的专家和学术带头人, 多学科地讨论小细胞肺癌的相关问题, 与会的不同学科的专家们从各自专业的角度发表了看法、倾听相关学科的意见, 就小细胞肺癌的诊治方法展开了深入的探讨。会议期间本刊编辑部记者专题采访了几位专家。

记者：今天会议的主题是小细胞肺癌, 请您先给我们介绍一下小细胞肺癌的病理学特点。

罗东兰教授（广东省人民医院病理科）：小细胞肺癌是由具有少量胞浆、胞界不清、纤细颗粒状染色质、核仁缺乏或不明显的小细胞构成的恶性上皮性肿瘤, 肿瘤细胞呈圆形、卵圆形和梭形, 核铸型明显, 广泛坏死和核分裂计数高。

小细胞肺癌的发病率约占所有肺癌的10%~15%, 美国每年新发病例数超过3万; 几乎所有患者均为吸烟者, 而且通常是重度吸烟者; 大多数小细胞肺癌患者就诊时已是进展期, 仅约5%为孤立性的小病灶; 好发部位为以支气管为中心播散, 仅5%为外周孤立小病灶; 5年生存率非常低, 平均5%左右。

小细胞肺癌的组织学分类是1962年提出来的, 经过了一系列的演变, 1981年WHO将其分为三个类型, 包括燕麦细胞癌、中间型和复合型, 后来在临床实践中中间型被废弃了。从1998年开始小细胞肺癌分为纯的小细胞肺癌和复合性小细胞肺癌。

记者：纯的小细胞肺癌比较容易理解, 复合性小细胞肺癌是如何定义的呢?

罗东兰教授：复合性小细胞癌的组织学定义是, 肿瘤由小细胞癌和至少10%的组织学上明确为大细胞癌的成份混合构成; 复合性小细胞癌可以和其它类型的非小细胞癌复合, 包括鳞状细胞癌、腺癌、梭形细胞癌或巨细胞癌; 现在有比较多的观点认为, 如果有明显的鳞状细胞癌和腺癌成份, 则不要求混合成份一定要达到10%。最近有学者对100例外科手术切除的小细胞肺癌病例进行了分析, 复合性小细胞癌占28%, 其中16%复合成份为大细胞癌, 9%复合成份为腺癌, 3%复合成份为鳞状细胞癌。

记者：您是非常有经验的肺癌病理专家, 请您介绍一下小细胞肺癌的诊断经验, 通常要与哪些细胞相鉴别?

罗东兰教授：对小细胞癌的诊断, 首先最重要的是拿到高质量的HE染色切片, 免疫组化也可以在小细胞癌的诊断上提供一些信息。常用的免疫组化方法包括CK, 推荐使用低分子CK CAM5.2。

小细胞癌也经常表达一系列的神经内分泌标志, CD56的表达率最高, 达到90%~100%, CgA的表达率为70%, Syn的表达率为70%。TTF1在小细胞肺癌的表达率也很高, 可达到70%~90%, 但TTF1表达阳性时, 不全是肺原发小细胞癌, 已有研究发现44%~80%的肺外小细胞癌也可以出现TTF1阳性表达。Ki67是一个增殖指数指标, 其70%~90%的表达率对小细胞癌的诊断也有帮助。

鉴别诊断方面, 小细胞癌需要与一些肿瘤和非肿瘤细胞相鉴别。

首先, 临床医生经常会让病理医生作出小细胞肺癌还是非小细胞肺癌的诊断, 因为小细胞肺癌和非小细胞肺癌在临床治疗上有较大差别。日常工作中, 5%~7%的病例在不同的肺肿瘤病理专家之间出现小细胞肺癌和非小细胞肺癌的争议。以下几个因素会增加不同观察者间的差异：小的挤压变形的活检标本, 局部缺血改变, 固定差和组织学制片差（切片太厚或过染）。我们通用的原则是, 小细胞癌的细胞直径相当于2~3个静止的淋巴细胞大小, 但小细胞癌的细胞形态学谱系分析发现, 大多数小细胞癌的细胞直径相当于2~3个静止的淋巴细胞大小, 但也有一些细胞的直径大于3个静止淋巴细胞大小。已有一些形态学数据显示, 小细胞癌和大细胞癌（包括神经内分泌癌）之间可以有重叠。当肿瘤细胞直径为淋巴细胞直径的2~3倍时, 病理医生诊断小细胞癌毫无疑问; 当肿瘤细胞直径为淋巴细胞直径的4~6倍时, 大部分病理医生诊断大细胞神经内分泌癌没有困难; 但当肿瘤细胞直径为淋巴细胞直径的2~4倍之间且分布较均匀的时候, 使用3倍作为阈值诊断小细胞癌还是大细胞癌存在困难。活检标本的大小对细胞的直径有影响, 观察数据提示似乎标本越大, 小细胞癌的细胞直径越大, 尤其是在开胸肺活检的标本, 细胞能充分舒展开, 显得比较大。对同一个病例而言, 纤维支气管镜取的标本, 由于取标本时的挤压, 切片上的细胞比较小, 淋巴结活检标本切片的细胞偏大, 开胸活检标本切片的细胞更大, 甚至可以超过3个静止淋巴细胞大小。所以细胞的大小已经不足以用来区分小细胞癌和大细胞癌, 需要加上其他的形态学标准。光镜下, 鉴别小细胞癌和大细胞癌主要依据细胞核的形态, 小细胞癌的核染色质呈纤细颗粒状、均匀一致, 大细胞癌的核染色质呈粗颗粒或空泡状; 小细胞癌的核仁通常缺乏或模糊, 大细胞癌的核仁通常明显存在; 小细胞癌的核铸型（细胞核间僵硬的镶嵌排列）非常具有特征性, 而大细胞癌不具备这种特征性。一个有经验的病理医生不能仅依据细胞直径的大小来诊断小细胞癌。

小细胞癌还需要与基底样鳞状细胞癌相鉴别, 在切片标本上, 从细胞大小、细胞核形态、核分裂指数等方面似乎都很难将两者区分开来。最有价值的组织学特征是小细胞癌常常呈片状和流水状, 而基底细胞癌更易出现基底膜样或促纤维增生的间质。有鉴别诊断意义的免疫组化特征包括基底细胞样癌表达鳞状细胞癌的标志如p63, 而小细胞癌表达TTF1或神经内分泌标志。

小细胞肺癌与肺的其它神经内分泌癌的鉴别相对简单一些。肺类癌的细胞多呈圆形, 有中等量胞浆, 但核分裂相非常少见（≤ 2个/10个高倍视野）。肺不典型类癌可有小灶坏死, 核分裂相2~10个/ 10个高倍视野。

记者：小细胞肺癌的诊断似乎还有许多不确定的因素, 能否进一步给我们介绍一下实际工作中应注意的细节问题?

罗东兰教授：小细胞肺癌的诊断存在一些陷阱, 主要包括缺乏细胞学和组织学的联系、挤压变形、CK阴性的小细胞癌、化疗后增殖指数下降的小细胞癌、小细胞癌和大细胞癌复合。

首先, 组织活检标本和细胞学标本相结合进行诊断这一点很重要。有时（通过纤维支气镜取的组织标本）让组织学病理医生感到具有挑战性的病例标本, 通过细胞学能很好地显示细胞的形态, 往往可以确立诊断, 所以要注意两种诊断手段的结合。第二, 组织标本挤压变形在小细胞肺癌是经常发生的, 尤其是在小的支气管或纵隔活检标本中常出现, 可造成诊断的困难, 这时需要用免疫组化的手段来进行鉴别, 可用的免疫组化方法有CK、CgA、CD56、Ki67、TTF1和LCA等。第三, CK阴性而看似小细胞癌的肿瘤要考虑到与恶性淋巴瘤、恶性黑色素瘤、挤压的类癌和原始神经外胚叶肿瘤相鉴别。加做一些标志可以帮助鉴别（CD45和CD20、S100和HMB45、Ki67、CD99）。CK阴性的小细胞癌非常少见, 加做角蛋白标记（如CAM5.2）对诊断有帮助。当所有的CK都阴性时, 形态学特征符合而其他肿瘤已排除, TTF1和神经内分泌标志表达可支持小细胞癌的诊断。第四, 小细胞癌化疗后增殖指数可明显降低, 尤其在新辅助化疗后再切除的标本可造成混淆, 可能会误诊为类癌。第五, 复合性小细胞癌和大细胞癌共同存在时, 会造成诊断上的挑战。文献报道, 高达16%的手术切除标本病例是复合性小细胞癌和大细胞癌, 如果病理医生在确定超过一种细胞群的肿瘤方面的经验不足, 可能会将视线放在显微镜下看到的第一个细胞群, 而不去寻找第二个细胞群, 会只诊断小细胞癌而忽略其他成份。第六, 非吸烟者的小细胞肺癌非常少见, 诊断要慎重, 一定要先排除淋巴瘤、恶性黑色素瘤、类癌和原始神经外胚叶肿瘤。如果小细胞癌的诊断确定, 还要考虑更为少见的复合性小细胞癌和腺癌的可能性, 这类病例的个案报道逐渐增多, 而且报道有表皮生长因子受体突变的复合性小细胞癌的病例, 从而增加了使用TKI治疗的可能性。

记者：目前关于小细胞肺癌的细胞起源没有确切定论, 请您给我们介绍一下小细胞肺癌的细胞起源方面的研究现状。

程颖教授（吉林省肿瘤医院）： 近30年来, 与非小细胞肺癌相比, SCLC在基础和临床研究方面都进展非常缓慢, 与其分子发病机制有关。大量靶向药物失败的原因考虑与靶点不准确、不特异有关。很早以前, 大家认为SCLC和非小细胞肺癌一样来源于上皮细胞, 后来又有人认为SCLC来源于组织干细胞（Clara cell type）突变或hedgehog信号通路的再激活。近年来研究的热点集中在神经内分泌细胞（neuroendocrine cells, NEC）和上皮间质转化, NEC是SCLC发生发展的优势细胞群, 但是单纯的NEC不会引起SCLC的转移, 只有NEC和非NEC共同作用才能导致SCLC的发生和转移。另一个进展是上皮细胞和间质细胞的转化, 只有上皮细胞和间质细胞间发生转化才能形成转移。研究SCLC的细胞起源, 有助于了解SCLC的发病机制, 为发现新的治疗靶点、生物标志物提供依据。

多年来获取组织的困难限制了SCLC的研究和治疗, 迫切需要一种新的非侵入性检测方法来评价治疗反应、风险及基因型, 循环肿瘤细胞（circulating tumor cells, CTC）能满足这些条件, 因而成为了研究热点, CTC是在原发灶或转移灶脱落后释放进入外周血循环的一类细胞, 在循环血中能形成转移的细胞是少数, 因为大部分细胞被机体的免疫功能清除, 如果在外周血中检测到肿瘤细胞预示着有可能发生肿瘤转移。检测CTC可以帮助我们了解SCLC的发病及转移机制, 对于预后判断、监测复发和转移、监测疗效非常有意义, 同时可以帮助我们指导个体化治疗。

今年刚刚在JCO上发表了一项关于SCLC病人检测CTC和循环肿瘤微栓子（circulating tumor microemboli, CTM; 即≥ 3个肿瘤细胞团）的分子特征及临床意义的报告, 这是一项英国开展的前瞻性、单中心研究, 在基线治疗前7天内和化疗1周期后分别采集血标本, 采用CellSearch方法检测。共入组了97例初治SCLC患者, 基线时85%的患者CTC≥ 50（+）、 15%的患者CTC< 50（-）, 其中CTC≥ 50（+）的患者中26% CTM阳性。经1周期化疗后分析发现, 基线时CTC水平对无进展生存期和总生存期的影响差异均无统计学意义, 1周期化疗后CTC水平对无进展生存期和总生存期的影响差异均有统计学意义, 认为CTC的数量对生存是有影响的。在CTC数量检测的基础上, 这项研究还进一步进行了CTC和CTM的分子特征研究。在30个病人中有18个病人检测到Bcl-2表达, 1/3的病人表达Mcl-1; 化疗后CTC表达Bcl-2增加, 提示CTC有作为Bcl-2抑制剂药效监控的指标; Mcl-1的过表达可能预测靶向Bcl-2和Bcl-xl的抑制剂ABT-263的耐药。这项研究最后的结论认为：CTC数量是小细胞肺癌独立的预后因素; 1周期化疗后CTC数量若不能降低到50以下者预后不良; CTC常常与CTM共同存在, 为进一步研究SCLC的生物学及生物标志物提供了新的视角。

另一项日本的研究进行了CTC对SCLC预后影响的分析, 51个连续病人符合标准, 均为初治SCLC, 其中局限期27例, 广泛期24例, 局限期中有19例患者接受了化放疗。化疗方案包括EP、EC和IP。采集血标本的时间点为基线、治疗后和复发时。从中位CTC、平均CTC、CTC≥ 2的百分数三个指标来看, 都是基线时水平较高、治疗后下降、复发时又增高, 和英国的研究结果是一样的。亚组分析发现, 局限期患者的7.5 mL血中CTC数量低于广泛期患者, 差异有统计学意义; 无器官转移、一个器官转移和二个以上器官转移患者的CTC数量差异有统计学意义。生存期比较发现基线及治疗后CTC均< 8个的患者（n=29）的生存期最长; 基线时CTC≥ 8个, 治疗后CTC< 8个的患者（n=13）预后情况居中; 治疗后CTC仍≥ 8个的患者（n=7）预后最差。这项研究也提示CTC水平可以作为强烈的预测生存因子, 更重要的是这项研究首次前瞻性地评价了预测初治SCLC生存的最佳CTC计数分界点, 将每7.5 mL血中8个 CTC计数作为预后好坏的区分优于其他肿瘤。

目前我们正在进行CTC国内多中心临床研究（洛铂联合依托泊苷与顺铂联合依托泊苷一线治疗广泛期小细胞肺癌有效性及安全性的动态随机、平行对照、多中心临床研究）, 主要终点指标为无进展生存期, 次要终点指标为总生存期、客观有效率、疾病控制率、患者自评疾病转归, 探索性终点为CTC水平与药物疗效及预后的关系。研究设计在基线、治疗2周期和疾病进展或复发时采集血标本进行检测, 检测方法也用CellSearch方法。现已入组100多例患者, 约30例患者进行了CTC检测。初步结果显示, 大多数SCLC病人外周血中存在CTC, 每7.5 mL血中CTC 数值最高> 500个, 治疗后CTC阳性率下降, 疾病进展时CTC水平升高。提示SCLC的恶性程度高, 血行转移发生早, 对SCLC患者进行CTC的检测可能具有更高的灵敏性及指导意义。

记者：您在小细胞肺癌的研究方面做了大量工作, 关于小细胞肺癌的分子发病方面的研究状况是怎样的呢?

程颖教授：SCLC的分子发病机制复杂, SCLC是多基因参与和协同作用、发生机制复杂的疾病。目前认为SCLC发病的分子机制可能有潜在靶点的因素包括染色体异常、抑癌基因和癌基因、信号通路、细胞内分子伴侣、细胞表面标志、进化通路。

p53基因和Rb基因是研究最多的抑癌基因, 这二个基因在SCLC都是高表达。目前我们正在进行相关研究, 树突状细胞为基础的p53肿瘤疫苗联合化疗在广泛期SCLC取得了初步的疗效（Ⅰ /Ⅱ 期临床）。Hsp90抑制剂（调控Rb基因的异常）、STA-9090 治疗复发或难治性SCLC已进入Ⅱ 期临床试验（NCT01173523）。

目前关注比较多的癌基因是Bcl-2基因, Bcl-2基因是调控细胞凋亡、坏死等机制的蛋白质家族成员之一, 是细胞凋亡的抑制基因。75%~95%的SCLC患者存在Bcl-2的上调, 早期表达高于晚期。针对Bcl-2小分子的抑制剂是目前研究的热点, 到目前为止共有三种Bcl-2小分子抑制剂正在研究中, 包括obatoclax、AT-101和ABT-263。这些抑制剂均为BH3模仿物, 可通过高亲力结合BH3结构域来抑制Bcl-2和其他家族成员。这三种小分子抑制剂无论在缓解率还是生存方面都看到了很好的趋势。Myc基因作为转录因子调节细胞增殖、凋亡及分化, 18%~31%的SCLC表达, 并且与生存期的缩短有关。Myc 基因相关的临床研究很多, 已有它的抑制剂即PF-03814735已完成实体瘤治疗的Ⅰ 期临床, 这些抑制剂在小细胞肺癌应该也有非常好的前景。

关于信号通路在小细胞肺癌的分子发病机制, 大家比较熟悉。目前研究比较多、比较热点的是PI3K/AKT/mTOR途径, 它是一个脂蛋白激酶家族, 对细胞凋亡抑制与增殖起关键作用。在小细胞肺癌, PI3K/AKT通路分子的基因有突变, 上游调控基因PTEN失活, 而且在70%的患者中可见AKT的磷酸化。研究的药物有很多, 包括依维莫司（RAD001）、PI3K抑制剂如XL147 及AKT抑制剂等。mTOR 抑制剂依维莫司（RAD001）治疗复治小细胞肺癌的Ⅱ 期临床研究结果显示, 依维莫司的耐受性较好, 但其单药疗效还不确切, 希望依维莫司与其它药物联合能取得好的疗效。 另一个信号通路是受体酪氨酸激酶和生长因子信号途径, 在SCLC也有多个受体酪氨酸激酶呈过表达, 包括c-Kit、c-Met、胰岛素样生长因子-1受体、碱性成纤维细胞生长因子、血管内皮生长因子。针对VEGF/VEGFR信号通路抑制剂的临床研究开展得比较多, 包括应用贝伐单抗、凡德他尼、沙利度胺等的Ⅱ /Ⅲ 期临床研究, 目前看来疗效都不是很理想, 尚没有一种疗效十分确切的药物。c-Kit在SCLC存在高表达, c-Kit是舒尼替尼的作用靶点之一, 舒尼替尼对Kit 9号外显子突变胃间质瘤患者的疗效尤为明显。针对高加索裔SCLC患者的研究显示, 40% SCLC表达c-Kit蛋白, 外显子9和 11突变率为2/60和1/60。c-Kit 表达与生存无关。14/22 SCLC表现为CD117阳性, 外显子11突变阴性。Hedgehog信号通路参与了气道上皮细胞胚胎发育的形态发生和干细胞形成, 在SCLC该通路表现异常, 激活后可以维持SCLC生长。针对Hedgehog信号通路的合成抑制物GDC-0449, 已经通过Ⅰ 期试验建立了最大耐受剂量。顺铂和依托泊苷联合或不联合GDC-0449 或Cixutumumab 治疗的Ⅱ 期临床研究正在进行中。

SCLC可能分子机制的细胞表面标志物, 正在研究的有神经细胞粘附分子和神经节苷脂。神经细胞粘附分子（CD56）与免疫球蛋白家族相关, 可调节神经内分泌细胞的生长、迁移和分化。神经节苷脂是细胞膜组成成分的一种糖脂亚群。作用于细胞膜受体和粘附分子, 在SCLC中表达增加。

目前正在进行的关于SCLC分子发病机制的研究, 针对多个靶点的研究都在进行中, 包括mTOR、VEGFR、生长抑素受体、c-Kit、凋亡、IGF-1R等, 希望这些研究有一些好的结果, 未来真正的靶点或许是神经内分泌基因表达或过表达这一部分, 包括复杂同源染色体1、胃泌素释放肽、嗜铬蛋白、神经细胞粘连分子。SCLC发生分子机制有待于进一步研究, 以明确SCLC特异性靶点。希望大力开展国内多中心协作的SCLC基础和临床研究, 改善SCLC患者的预后。

记者：王教授, 您是肺癌外科专家, 请您给我们介绍一下小细胞肺癌的发病特点和早期治疗小细胞肺癌的情况。

王长利教授（天津市肺癌诊治中心、天津医科大学附属肿瘤医院肺部肿瘤科）：小细胞肺癌是肺癌中的一个特殊病理类型, 占全部肺癌发病率的15%~20%。有关小细胞肺癌的报道多数都强调小细胞肺癌的发病与吸烟相关性强, 仅1%~3%的患者是不吸烟的。吸烟后通过什么机制引起小细胞肺癌, 还不清楚。小细胞肺癌分化差、转移和侵袭性强、耐药性强、至今还没有一个确切的治疗靶点, 所以小细胞肺癌的预后差。局限期小细胞肺癌患者的总生存期为15~20个月, 5年生存率为10%~13%; 广泛期小细胞肺癌患者的预后更差, 总生存期仅7个月, 5年生存率在5%以下。近年来, 小细胞肺癌在诊断和治疗方面都有了很大进步, 主要体现在分期方法和分期标准、综合治疗、预防性脑放疗以及重新评价手术的地位几个方面。

早期, 手术治疗的疗效不及非手术治疗, 没有获益优势。上世纪六七十年代时, 肺癌还没分小细胞肺癌和非小细胞肺癌, 手术可以介入各种类型肺癌的治疗, 但很快发现小细胞肺癌患者手术治疗的效果不好。有学者进行了相关研究。第一个研究是手术与放疗比较的前瞻性随机对照研究, 共入组了144例局限期小细胞肺癌患者随机入手术组或放疗组, 结果发现总生存期（6.7个月vs. 10个月）和2年生存率（4% vs. 10%）的确是手术组不如放疗组。另一项研究是诱导化疗后手术与放疗比较, 局限期患者予5周期CAV（环磷酰胺+多柔比星+长春新碱）化疗, 缓解者随机进行手术或放疗, 结果显示诱导化疗后手术与放疗相比无生存优势（总生存期15.4个月vs. 18.6个月, 2年生存率20% vs. 20%）。这二项研究的结果告诉我们局限期患者手术治疗的疗效不好, 但是我们要注意第一项研究中手术组患者仅48%接受了完全切除术, 这样一个结论影响至今显然是不公平的。

既然手术的效果不好, 一时间人们寄希望于化疗。2006年和2007年报道, 对局限期小细胞肺癌用IP方案化疗的中位总生存期是13.8~17.7个月, 2007年报道用非铂方案化案的总生存期略好一点, 总生存期为20个月。这些数据说明, 局限期小细胞肺癌单纯化疗的总生存期在20个月以内, 化疗的疗效也不令人满意。

2010年Hermes纳入155例患者分析放化疗序贯治疗（局限期小细胞肺癌） 的作用, 结果显示总生存期为18.8个月, 与单纯化疗比没有显著进步; 2008年Klautke等对多项研究回顾性分析的结果告诉我们, 早期加入放疗（开始于第2周期化疗前）的疗效有所提高; 近期同步放化疗的多项资料中, 生存状况最好的总生存期为21.8个月; 诱导化疗后同步放化疗的前瞻性研究的总生存期为20~22.4个月。

目前局限期小细胞肺癌非手术治疗的生存状态大致为, 总生存期15~20个月、2年生存率20%~40%、5年生存率10%~13%。我们认为各种非手术治疗的疗效均不满意。

记者：作为外科医生, 您对局限期小细胞肺癌非手术治疗的疗效不满意, 目前手术在局限期小细胞肺癌的地位如何?

王长利教授：自从TNM分期系统引入SCLC的治疗后, 手术治疗重新引起外科医生的关注。上世纪80年代初期, 有研究回顾性分析了美国退伍军人外科肿瘤组132例SCLC的数据发现, T1N0M0患者的5年生存率高达59.9%, 显然是前进了一大步; T1N1M0、T2N0M0和T2N1M0患者的5年生存率分别为31.3%、27.9%和9%。上世纪90年代初也有研究提示, 对于Ⅰ 期SCLC, 单纯手术可使5年生存率达到57%。我们看到手术治疗的疗效提高很大。因此, 应重新评估手术在SCLC治疗中的地位。

多项近期的研究也显示早期肺癌手术效果较好。Bischof等的研究显示Ⅰ ~Ⅱ 期患者外科治疗的总生存期达47个月, 5年生存率达49%。Ogawa等的研究显示早期（Ⅰ 期占75%）患者的总生存期达59.2个月, 5年生存率达47%。我们有理由认为早期小细胞肺癌患者手术治疗疗效最佳。

关于手术与非手术对患者预后的影响。2011年的一项研究纳入的病例数较多, 440例肺叶切除患者的总生存期为50个月, 167例行局部切除术患者的总生存期为30个月, 936例放疗患者的总生存期仅20个月, 认为手术患者肺叶切除术的疗效优于局部切除术, 且均优于仅行放疗。2010年, Schreiber等回顾分析了美国1988-2002年SEER注册数据库中的14 179例局限期SCLC患者的数据, 其中手术患者863例。结果显示, 手术患者的总生存期（28个月vs. 13个月）、 5年总生存率（34.6% vs. 9.9%）优于非手术患者。亚组分析显示, 在局部无淋巴结转移的患者中, 手术治疗的总生存期（42个月vs. 15个月）、 5年总生存率（44.8% vs. 13.7%）均较非手术治疗者好; 局部进展的患者中, 手术治疗的总生存期（22个月vs. 12个月）、5年总生存率（26.3% vs. 9.3%）也明显好于非手术治疗者。结果提示局限期（T1-2）/进展期（T3-4或N+）SCLC患者手术的疗效均优于非手术。

2011年ASCO会议上报道了一项纳入了8 791例局限期SCLC患者的研究, 915例患者接受手术治疗, 病例分为Ⅰ 期、Ⅱ 期和Ⅲ 期。研究结果显示, 手术治疗的总生存期（38.7 个月vs. 12.4个月）优于非手术治疗; Ⅰ 期患者手术和非手术治疗的总生存期分别为45.9 个月和15.9个月, Ⅱ 期患者手术和非手术治疗的总生存期分别为39.4个月和13.7个月, Ⅲ 期患者手术和非手术治疗的总生存期分别为21.8个月和11.5个月; 手术+放化疗和放化疗的总生存期为30.9个月和14.7个月。结果提示手术组生存期远远优于非手术组患者。

回顾分析我院（天津市肿瘤医院）2001-2007年接受手术治疗的141例小细胞肺癌患者, 117例行肺叶切除+淋巴结清扫, 7例行楔型切除+淋巴结清扫, 17例行全肺切除+淋巴结清扫。结果显示总体5年生存率为33.9%。这个数据非常令人鼓舞, 同时我们还发现吸烟指数与预后有明显的相关性, 吸烟指数≥ 400年支患者的5年生存率为23.7%、总生存期为21个月, 吸烟指数< 400年支患者的5年生存率为51.6%、总生存期为90个月。

尽管NCCN指南中确定只有T1T2的病人可以手术, 超出此范围则不建议手术, 只能做内科保守治疗, 其中PS 0~2的患者可以做化疗加同步放化疗, PS 3~4的患者只能做化疗或放化疗, 但是这项规定的证据级别是2a级, 我们不能让它控制了我们的思维。

记者：从近年的数据看, 手术治疗对小细胞肺癌的疗效已很明确, 实际工作中我们应注意些什么?未来我们应开展哪些研究?

王长利教授：综合众多数据我们认为, 早期（T1-2N0、T1N1）患者, 手术的生存获益非常明显, 地位是明确的; 局部晚期（T1-3N1-2）患者同样可从手术治疗中获益, 但建议给予手术为主的综合治疗, 特别是N2的病人, 一定要先做诱导治疗、新辅助治疗, 降期后再手术; 肺叶切除+淋巴结清扫是推荐的手术方式。未来应进一步开展前瞻性随机对照研究来比较手术与非手术治疗的疗效, 手术为主的综合治疗模式需进一步明确, 特别是如何做化疗、如何做放疗、术前如何做、术后如何做, 还有许多细节问题需要我们去探讨。

记者：王教授, 您是放疗专家, 请您介绍一下放化疗在小细胞肺癌治疗中的地位。

王绿化教授（中国医学科学院肿瘤医院放疗科）：早期临床上一直延用美国退伍军人医院的分期方法, 将SCLC分为局限期和广泛期。小细胞肺癌初诊时转移率高, 局限期患者40%左右, 大多数患者为广泛期。上世纪80年代之前, 化疗是小细胞肺癌的标准治疗方案, 局限期SCLC化疗的有效率可达90%以上, 但是缓解期短, 75%~90%的病例1年内复发; 临床研究进展缓慢, 尤其在化疗及靶向治疗方面近20年进展不明显。

局限期SCLC治疗的发展, 3年生存率从1993年（化疗）的10%提高到1999年（综合治疗）的37%, 是有进步的。1992年一项纳入了13项临床研究的Meta分析数据显示（化疗+放疗1 111例, 化疗992例, P=0.001）, 放疗+化疗能够提高局限期SCLC的生存率, 确定了放疗对局限期患者的地位, 以含铂类药物为基础的化疗联合放疗成为局限期SCLC的标准治疗方案。放化疗联合的模式有同步放化疗、序贯放化疗以及交替放化疗。目前的研究表明, 同步放化疗优于序贯放化疗。关于放疗的时机问题, 另一项Meta分析（2006年）显示, 早期同步放化疗与晚期同步放化疗的生存率有明显差异, 化疗开始30天内完成放疗的早期同步放化疗能明显提高2年和5年生存率, 但放射性食管炎、放射性肺炎以及血液学毒性发生率明显高于晚放疗组。

记者：近年来小细胞肺癌的分期方法和分期标准发生了变化, 您如何评价手术在小细胞肺癌治疗中的地位?

王绿化教授：近年来, 随着TNM分期的应用, 手术在小细胞肺癌的作用得到进一步评价。根据美国癌症联合委员会（AJCC）的TNM分期, 临床上10%~15%的病例诊断为早期（Ⅰ 、Ⅱ 期）, 其中Ⅰ 期 占50%左右。随着分期手段的改进, 早期小细胞肺癌的治疗模式也得以改进和细化。

近年来的多项研究均提示, 对于Ⅰ 、Ⅱ 期SCLC, 与单纯手术相比, 手术+化疗改善了生存。另外还有研究提示, 手术+化疗组和放疗+化疗组的5 年生存率分别为27%和4%, 对于T1-2N0期患者, 手术优于非手术。

SCLC患者约15%伴非小细胞肺癌成份, 是放化疗失败的重要原因, 手术的介入可使局部控制率提高。但是SCLC是全身性疾病, 易转移, 远处转移对生存的风险大于局部复发, 肿瘤对放化疗敏感, 因此非手术治疗对SCLC的治疗尚不可少。

但美国NCCN SCLC治疗指南中, 对手术的适应证限制较为严格。仅对临床分期T1-2N0的病变, 对纵隔进行分期检查（纵隔镜或PET/CT）阴性的病例选择肺叶切除和纵隔淋巴结清扫或取样手术, 根据术后病理分期选择术后化疗或化放疗。

2011年美国放射肿瘤学会（ASTRO）年会上, 我院（中国医学科学院肿瘤医院）作了临床早期（Ⅰ 、Ⅱ 期）小细胞肺癌治疗模式对预后影响的研究报告, 研究将145例患者随机分为手术+术后辅助化疗± 放疗组（96例）和化疗联合胸部放疗组（46例）。两组的中位总生存期、中位无进展生存期及各时点生存率差异均有统计学意义, 均显示手术治疗组好于非手术治疗组。亚组分析显示：Ⅰ 期患者中, 以手术治疗为主的治疗模式优于非手术治疗（5年生存率分别为60.5%和30.7%, P=0.050）; Ⅱ 期患者手术治疗未显示出优势（5年生存率分别为50.4%和32.8%, P=0.192）; N0期患者, 手术治疗的生存数据也占优（5年生存率分别为61.4%和37.5%, P=0.045）, N1期患者两种治疗模式无显著差异（5年生存率分别为49.0%和28.4%, P=0.170）。我们的结论认为, 对于T1-2N0M0期SCLC, 以手术为主的治疗模式优于非手术模式, 可选择性地进行外科治疗; 对于T1-2N1期SCLC, 手术似乎优于放疗, 但差异没有统计学意义, 放化疗综合治疗仍是标准的治疗选择, 但需要开展随机对照临床研究以探讨手术的价值。另外, 对于局限期SCLC, 同期放化疗优于序贯放化疗, 早放疗优于晚放疗, 超分割照射似乎优于常规分割照射。放化疗有效的病例, 预防性脑放疗能够提高总生存率和无病生存率。早期SCLC （T1-2N0M0）病例, 可选择性进行外科治疗, 对Ⅱ 期病例, 以放化综合治疗为主, 手术治疗的价值需要临床研究。

总之, 对于早期SCLC的治疗, 尚缺乏较高级别的证据比较手术联合辅助化疗与化疗联合放疗这两种治疗模式的疗效, 放化疗的作用不容忽视, 治疗模式应细化, 需要进一步的前瞻性临床研究来评价这两种治疗模式在早期SCLC中的作用。

记者：傅教授, 我们已经知道, 预防性脑放疗能降低小细胞肺癌患者的脑转移率, 请您给我们介绍一下预防性脑放疗的临床应用情况。

傅小龙教授（复旦大学附属肿瘤医院）：小细胞肺癌的疗效较差, 原因之一是脑转移率较高。预防性脑放疗（prophylatic cranial inadiation, PCI）的应用是近30年来小细胞肺癌临床研究的主要进展。PCI指的是在出现影像学或临床有症状性脑转移之前, 给予脑部一定剂量的放射治疗, 减少脑转移的风险。我认为小细胞肺癌患者多学科综合治疗有效者PCI是必要的。这里有三个关键词：实施的对象包括局限期和广泛期患者, 综合治疗有效, 给予是必要的。PCI应用的依据是非常充分的。首先, SCLC存在脑转移亚临床灶的可能性大, 10%~20%的患者在待确诊时已存在脑转移, 尸检时80%存在脑转移。第二, 局限性SCLC疗效提高长期生存后脑转移率提高, 50%患者能获得完全缓解, 5年生存率达20%以上, 长期生存者的2年脑转移率达58%。第三, 脑转移严重影响患者的生活质量, 脑转移患者常伴有严重症状而需要住院治疗, 出现脑转移后即使采用治疗, 患者的中位生存期仅为4~6个月。因此我们认为PCI是有临床应用指征的。

早期有二项Meta分析让我们看到了小细胞肺癌实施PCI的价值。1999年发表在新英格兰医学杂志上的一项Meta分析纳入了7项研究、987例局限期小细胞肺癌的数据。结果显示, PCI对局限期患者能降低脑转移率25.3%, 生存率提高5%, 神经系统副反应低于10%。2001年发表的另一项Meta分析, 纳入了12项临床研究的1 547例小细胞肺癌患者, 结果显示PCI的介入使患者的脑转移风险下降, 风险比 0.48（95%可信区间0.39~0.60）, 取得完全缓解的患者的生存率提高, 风险比0.82（95%可信区间0.71~0.96）。2007年的一项临床Ⅲ 期研究显示, 对于广泛期患者, PCI可降低25%有症状脑转移发生率, 延长了患者的中位无病生存期（2.7个月）和中位总生存期（1.3个月）。

近年来相关研究又有了新的材料, 数据显示改变局限期小细胞肺癌的放疗时间剂量分割, 通过大分割方法, 可进一步提高局限期患者的疗效; 中国医学科学院肿瘤医院的资料显示, 广泛期小细胞肺癌患者经化疗后加局部放疗有进一步提高疗效的趋势, 因此, 合理、有效、多学科综合治疗应用于临床, 小细胞肺癌的疗效会进一步提高, 相对而言脑转移的风险也有进一步提高的可能性。这些早期和近期的数据充分显示了PCI在局限期和广泛期小细胞肺癌的应用价值, NCCN指南中多年来一直以一类证据推荐给临床医生, 建议病人做PCI。

记者：哪些患者需要进行PCI?PCI应该在什么时候做?PCI的剂量是多少?

傅小龙教授：局限期患者, 一般近期疗效好, 生存期长, 脑转移的风险高, 需考虑做PCI。经过多学科综合治疗达到完全缓解或接近完全缓解者, 应该实施PCI。广泛期患者脑转移风险远高于局限期患者, 凡是对初始化疗有效者, 只要不出现进展均应考虑做PCI。

关于PCI应该在什么时候介入, 目前尚缺乏Ⅲ 期临床研究的证据。有限的回顾性研究资料支持PCI早期介入。因为目前的治疗手段, 包括药物, 都不能透过血脑屏障。经治疗的患者尽管颅外病灶的控制率提高了, 但出现颅内病灶的风险是随着疗效的提高而增高的, 因此PCI的早期介入是有价值的, 但副作用也可能增加, 须开展前瞻性研究进一步证实。

PCI的剂量是明确, 以前的标准剂量是25 Gy/10次/2周。2009年曾经做过剂量递增的研究, 观察在局限期 SCLC中提高PCI剂量是否能提高疗效, 这项研究有22个国家的157个中心参加, 720例局限期 SCLC经过诱导治疗后达完全缓解进入研究（两组各为360例）。常规PCI组给予25 Gy/10次/2周, 高剂量PCI组予 36 Gy/18次（1次/天, 2.0 Gy/次）或者36 Gy/24次（2次/天, 1.5 Gy/次）, 结果显示高剂量PCI组并未降低患者脑转移发生率, 反而增加了治疗副反应。认为PCI标准剂量应为25 Gy/10次/2周。25 Gy仍然是目前局限期SCLC的合适PCI剂量。

记者：PCI的实施对象、时间和剂量都已明确, 临床应用中存在什么问题吗?

傅小龙教授：部分临床医生对PCI的临床应用还存在一些顾虑, 顾虑来源于两方面：一是担心PCI会造成脑损伤风险; 二是因为毕竟只有部分患者会出现脑转移, PCI只能让部分患者获益, 能否将这种有损伤的治疗手段选择性地用于可能受益的患者?

关于预防性脑放疗后脑损伤的问题比较复杂。因为脑损伤的评价很困难, 目前还没有一项敏感性高、临床可操作性强的指标来反映PCI导致的脑损伤问题。有资料显示小细胞肺癌患者在PCI之前已经存在脑功能低下, 造成脑功能低下的原因, 除了治疗因素外, 还与病人的自身状况（如年龄、严重吸烟的后期反应）、副瘤综合征等有关。现有的小细胞肺癌PCI的临床Ⅲ 期研究结果和局部晚期非小细胞肺癌PCI的临床Ⅲ 期研究结果均未发现PCI的明显脑部神经毒性反应, 特别是未观察到近期严重脑损伤。此外, 目前已有方法减少脑放射性损伤的风险, 有研究提示, 海马保护有助于降低放射性脑损伤。

记者：是不是所有患者都需要做PCI?临床上能否待患者出现脑转移后再实施挽救性治疗?有没有其他的替代疗法?

傅小龙教授：PCI的实施对象是经选择的。建议的实施对象是：局限期小细胞肺癌患者经多学科综合治疗取得完全缓解或接近完全缓解者; 广泛期小细胞肺癌患者经前期治疗取得疾病稳定者。遗憾的是, 目前尚没有重复性好、认同程度高的病理和分子生物学指标来帮助我们筛选患者, 我们期待着相关研究的进展。

目前尚无证据支持密切随访观察, 待患者出现脑转移后再实施放疗的挽救性治疗策略。因为患者一旦出现脑转移, 即使再实施放疗, 患者的中位总生存期只有4~5个月。曾有的临床Ⅲ 期研究中, 未接受PCI的对照组出现脑转移后多数都会给予全脑放疗, 但这组患者的最终疗效仍较PCI组差, 间接说明挽救性治疗的疗效较差。

目前尚未见应用药物或其他方法来代替PCI的临床研究, 没有可替代PCI的其他方法的研究。

记者：陆教授, PCI的作用似乎已得到广泛认可, 对于PCI的实施您有何看法?

陆舜教授（上海市胸科医院、上海市肺部肿瘤临床医学中心）：一些临床研究、Meta分析及指引都认为化疗缓解的小细胞肺癌患者需要做PCI。有三个问题必须明确：合适的患者、合适的时间和合适的剂量, 这样我们才能明确哪些患者必须做PCI治疗。

小细胞肺癌是一种对化疗高度敏感的肿瘤, 但化疗后的完全缓解率并不高。1999年发表在新英格兰医学杂志上的荟萃分析纳入7项临床研究、987例化疗后完全缓解的局限期SCLC患者, 患者随机接受PCI或观察, 结论认为PCI组脑转移发生率下降25.3%、总生存率提高5%。但局限期小细胞肺癌患者化疗后部分缓解的患者占绝大多数, 这部分患者要不要做PCI值得研究。

2007年发表在新英格兰医学杂志上的一项临床Ⅲ 期研究比较化疗有效的患者应用PCI的价值, 虽然结论是PCI减少了脑转移发生率并延长了中位总生存期1.3个月, 但仔细分析这项研究我们发现, 这项研究中入组的患者的化疗方案不明确、患者的缓解情况没有明确交代、患者接受PCI的剂量不统一。2011年在JTO上发表了一篇对于不加选择的广泛期SCLC患者进行PCI疗效是否一致的回顾性分析, 并通过多因素分析预测脑转移的高危因素。130例患者中111例患者接受一线化疗, 其中75例患者疾病缓解; 130例患者中有29例患者在PCI前出现脑转移; 101例患者接受PCI后, 有21例患者（20.8%）出现脑转移。多因素回归分析表明, 以往化疗有缓解以及体重下降小于5 Kg者, 可能是影响患者是否脑转移的独立预后因素; 这项研究中的脑转移率较以往报道低。提示PCI可能应针对某些“ 高危” 者。

2009年小细胞肺癌患者行PCI后相关生活质量调查报道显示, PCI对生活质量有一定的影响, 主要表现为乏力和脱发。有学者对局限期SCLC患者进行了对PCI接受程度的相关调查和分析, 207例局限期SCLC患者中127例（61.4%） 接受PCI, 最多不接受PCI治疗的原因是患者担心PCI的毒性, 大于65岁的患者更不愿意接受PCI治疗, 但PCI治疗组的总生存期优于不接受PCI治疗组。

因此, 在我们大家都认可PCI的作用的情况下, 对于哪些患者是PCI的合适患者我们还需要做深入细致的工作, 对即将实施PCI治疗的患者, 应告知患者PCI可能的功能损害, 临床医生应了解PCI可能带来的毒性反应, 仔细监测病情变化。

25 Gy 是目前局限期SCLC患者一个比较合适的剂量; 有资料显示早期给予PCI可能更有获益, 但是带来的副反应可能增大, PCI的合适时间尚需要前瞻性研究进一步证实。

记者：周教授, 我们已经知道大多数小细胞肺癌会复发, 临床上小细胞肺癌二线治疗的疗效如何?有没有二线标准化疗方案?

周彩存教授（同济大学附属肺科医院）：尽管小细胞肺癌对初始化疗和放疗高度敏感, 但大多数患者面临复发, 需要实施二线治疗。二线治疗的目的是让患者“ 活得长, 活得好” 。

2006 年J Clin Oncol上发表了拓扑替康对比最佳支持治疗疗效比较的Ⅲ 期临床研究, 与最佳支持治疗的对照组相比, 口服拓扑替康组有7%缓解率、44%疾病稳定率、中位总生存期明显延长（25.9周vs. 13.8周）。尽管口服拓扑替康组有44%的患者出现了3/4级中性粒细胞减少, 但生活质量问卷调查显示患者的症状和生活质量明显改善。认为复发小细胞肺癌患者二线应用口服拓扑替康可行。

1999年有学者比较了拓扑替康静脉单药与CAV方案（环磷酰胺+多柔比星+长春新碱）的疗效, 结果显示两组的有效率（24.3% vs. 18.3%）、中位无进展生存期（13.3周vs. 12.3周）、总生存期（25周vs. 24.7周）相当, 而且拓扑替康治疗可以明显改善患者的呼吸困难、疲乏、声音嘶哑和日常活动受限的症状。因此美国FDA批准拓扑替康静脉单药可作为复发小细胞肺癌的二线治疗方案。

另外有学者比较了口服拓扑替康与静脉拓扑替康化疗的疗效, 结果显示两种剂型的拓扑替康的有效率、总生存期和毒性反应相似。认为口服和静脉给药的疗效相似, 不能静脉拓扑替康化疗的患者可选择口服拓扑替康。

氨柔比星是第三代蒽环类药物, 对难治性小细胞肺癌已略显优势。ACT-1试验比较了氨柔比星和拓扑替康二线治疗小细胞肺癌的疗效和安全性, 纳入了637例患者, 按2∶ 1比例分组。结果显示氨柔比星提高了有效率、延长了无进展生存期, 但总生存期无明显优势。亚组分析显示, 在难治性患者中, 氨柔比星略优于拓扑替康（总生存期6.2个月vs. 5.7个月, P=0.046 8）。氨柔比星可能会给难治性小细胞肺癌患者带来希望。

另外, 如果我们将小细胞肺癌二线治疗的有效率、生存期及毒性反应与非小细胞肺癌相比较, 就会发现小细胞肺癌二线治疗的疗效不比非小细胞肺癌差。氨柔比星和拓扑替康可作为SCLC的标准二线治疗方案。

记者：黄教授, 我们已经知道, 小细胞肺癌二线化疗的有效率比较低, 请您给我们介绍一下相关的研究情况及您个人的看法。

黄诚教授（福建省肿瘤医院）：80%局限期和几乎全部的广泛期小细胞肺癌患者均在2年内复发或进展; 局限期患者的中位无进展生存期为9~11个月, 广泛期患者的中位无进展生存期4~6个月。小细胞肺癌一线化疗后的复发类型可分为敏感复发和难治复发。敏感复发指患者一线化疗有效, 且病情进展发生在化疗结束后2~3个月以上; 难治复发指一线化疗有效, 但病情进展在化疗结束后2~3个月内（耐药性复发）, 或者一线化疗无效（难治性复发）。大量临床数据表明, 不同复发类型的患者, 二线化疗方案的选择、反应率和预后明显不同, 如局限期患者二线治疗的有效率为25%~40%, 而难治复发患者的有效率不到10%。因此, 在解读临床试验数据时, 必须考虑入组患者的复发类型这一临床特征。

标准治疗方案的制定必须建立在现有高级别循证医学证据下, 必须是疗效最高和（或）副作用最低的治疗方案。关于小细胞肺癌的二线标准治疗方案, 高级别循证医学证据不多, 已经完成的多中心Ⅲ 期随机对照临床试验主要有3项。分别是拓扑替康对比最佳支持治疗、拓扑替康对比CAV方案和氨柔比星对比拓扑替康。

第一项临床试验是拓扑替康与最佳支持治疗比较, 这项研究的结果告诉我们, 与最佳支持治疗的对照组相比, 口服拓扑替康组患者的中位总生存期明显延长（25.9周vs. 13.8周）。但我们仔细解读这项试验时, 发现它有一些缺陷：患者的入组条件是无静脉化疗适应证, 无疑排除了很多患者; 从入组患者的资料看, 大部分患者的PS评分为0~1分, 即一般状况较好; 另外入组患者中近70%为敏感复发的患者, 曾有一项Meta分析显示, 与最佳支持治疗相比, 化疗在小细胞肺癌一线或二线治疗都能延长生存期。所以, 尽管这是一项头对头的Ⅲ 期临床试验, 选择最佳支持治疗做对照是否合适尚有疑问, 更何况入组的患者条件为“ 一般状况好但无静脉化疗适应证” , 范围很窄, 排除了很多患者。因此这项临床试验的结果仅能说明, 在无静脉化疗适应证患者中, 口服拓扑替康作为SCLC的二线治疗优于最佳支持治疗, 有局限性, 但此结果不能支持拓扑替康作为SCLC的标准二线治疗方案。

第二项临床试验是拓扑替康与CAV方案对比的研究, 1999年时CAV方案是小细胞肺癌的二线标准化疗方案, 设计此研究的目的是探讨拓扑替康的二线疗效。共入组患者211例（107 vs. 104）, 结果显示两组的有效率、中位疾病进展时间和总生存期均无明显差异。但这项研究也有缺陷, 入组的患者特征是疾病进展在一线化疗结束后60天以上, 即基本上是敏感复发患者; 两组患者一线治疗后疾病进展的时间都接近6个月, 一半的患者疾病进展的时间超过了6个月; 大部分患者的一线化疗药是CAV或其中的一二种化疗药。因此, 这个试验的结果只能说明, 在敏感复发的患者中, 拓扑替康的疗效与CAV相当, 不能支持拓扑替康作为小细胞肺癌的二线标准方案。

第三项临床试验是氨柔比星与拓扑替康对比的研究, 报道于2011年ASCO大会。尽管结果显示氨柔比星的有效率显著优于拓扑替康, 但未能延长总生存期、无进展生存期, 因此这一试验的结果不能奠定氨柔比星二线标准化疗方案的地位。亚组分析提示, 耐药复发患者氨柔比星可能优于拓扑替康, 再次提示我们, 解读临床试验结果以及选择二线治疗方案时必须充分考虑复发类型的不同。

除了氨柔比星与拓扑替康外, 目前大量Ⅱ 期临床试验的数据表明, 许多化疗药如紫杉醇、多西紫杉醇、吉西他滨、伊立替康等都在小细胞肺癌的二线化疗中具有一定的抗肿瘤活性, 一些研究还提示联合化疗可能优于单药治疗。

记者：临床上可用的二线药物比较多, 临床指南中有关小细胞肺癌的二线治疗方案有没有肯定的标准方案?

黄诚教授：在2012年第二版NCCN指南中, 对小细胞肺癌的二线治疗并没有给出标准治疗方案, 而是根据复发类型给出了相应的治疗选择。分为三种情况： 2~3个月内复发的推荐的方案包括紫杉醇、多西紫杉醇、拓扑替康、伊立替康、异环磷酰胺、吉西他滨等; 2~3个月到6个月之内复发的推荐的方案包括拓扑替康（Ⅰ 类证据）、紫杉醇、多西紫杉醇、伊立替康、吉西他滨、VCR、口服VP16、CAV等; 超过6个月复发的推荐用原方案治疗。

ESMO 2010版指南对小细胞肺癌的二线用药也是分三种情况给出了推荐意见：超过90天复发的患者建议继续用一线方案（EP）; 90天以内复发的患者, 部分选择性患者可考虑用拓扑替康; 一线化疗无效的患者, PS评分好的选择无交叉耐药方案。但在ESMO指南中对以上三种推荐意见给出的证据级别和推荐强度均不高。

高级别循证医学证据是确定标准方案的基石; 拓扑替康、氨柔比星等的Ⅲ 期临床试验结果仍存在可商榷部分, 仅适用于部分二线治疗的患者; 大量Ⅱ /Ⅲ 期临床试验证据表明：不同复发类型的SCLC患者, 预后及其治疗疗效存在相当大的差异; 在SCLC二线治疗中, 无论是临床试验的解读、临床试验的设计以及在临床实践中, 我们必须对患者进行甄别, 而不是一概而论。目前循证医学证据表明, 小细胞肺癌尚无标准二线化疗方案。

记者：莫教授, 小细胞肺癌的手术治疗和放疗都取得了一定疗效, 您有何前瞻性的建议?

莫树锦教授（香港中文大学威尔斯亲王医院）：临床上一直沿用的分期系统是上世纪50年代美国退伍军人肺癌协会制定的, 这个分期系统将小细胞肺癌分为局限期和广泛期。事实证明这种分期方法不能有效反映患者的预后。2007年我们开始使用国际肺癌研究协会修订的TNM分期系统。对国际肺癌研究协会数据库12 620例小细胞肺癌病例情况分析显示, Ⅰ A、Ⅰ B和Ⅱ A三期与其他分期患者的生存曲线明显分开, 从中可以看到用局限期和广泛期这种分期方法是不够的。在日常的临床实践中还需要加TNM分期。另一项由加利福尼亚癌症中心进行的分析共纳入10 600例小细胞肺癌患者, 结果显示Ⅰ A 期病人的中位生存期最高, 其次是Ⅰ B期和Ⅱ A期, 再次之是Ⅱ B期, 也同样说明了进行TNM分期的重要性。因此我们需要通过有效的分期方法来确定哪些患者是适合手术治疗的早期患者。

关于手术治疗在小细胞肺癌中的应用, 目前的资料均较陈旧, 且均为单臂研究。有研究提示, 化疗后的早期SCLC可完全切除并获病理完全缓解, 部分病例可长期生存。1998年Hage等分析比较了混合型和单纯型SCLC患者完全切除术后的5年生存率, 发现两种类型早期患者的生存没有差异, 均可长期生存。

2010年ESMO第一届欧洲肿瘤内科学会肺癌共识推荐, 对于T1-2N0-1期有潜在手术可能的SCLC患者, 行纵隔淋巴结探查; 纵隔淋巴结无转移的T1-2N0-1患者, 有手术指征, 术后应予化疗; 病理N1和无法确定N2的患者可考虑术后放疗。该推荐的建立仅取决于专家提供的数据并无随机对照研究数据, 共识的证据级别为3级。

因此, 我们认为TNM分期对预测SCLC患者的预后非常重要, 可提供与肿瘤扩散范围一致的详细分期。我国有足够多的病例探索早期（Ⅰ ~Ⅲ A）小细胞肺癌的治疗模式, 包括三联疗法（手术+化疗+放疗）与二联疗法（化疗+放疗）。

关于放疗, Ruysscher等2006年发表于美国《临床肿瘤学杂志》的Meta分析结果显示, 放疗的早期介入可改善局限期 SCLC患者的生存, 推荐提高放疗剂量。目前有两项重要的局限期 SCLC同期放化疗的Ⅲ 期临床试验（CONVERT和CALGB30610/ RTOG 0538）正在进行中, 试验组采用大剂量放疗, 结果将于2015年公布。广泛期 SCLC的放疗, 目前也有两项临床试验（CREST和RTOG 0937研究）正在进行, 结果尚未公布。

我们可以开展一些放疗新技术和采用新的放疗计划（超分割）方面的研究。目前我国有些单位已经开展了这些新技术, 在不久的将来可能会有新的成果。

记者：小细胞肺癌的化疗和靶向治疗未来发展的方向又是怎样的呢?

莫树锦教授：过去30年小细胞肺癌治疗领域没有新药上市。令人兴奋的是, 最近出现了两个非常有前途的新型细胞毒药物氨柔比星和多柔比星。2011年Jotte等进行的一项Ⅱ 期临床研究, 结果氨柔比星和多柔比星对复发性小细胞肺癌的总有效率为44% 和15%, 中位总生存率为7.5%和7.8%。Jotte紧接着开展了Ⅲ 期临床试验, 得出研究结果是, 两药的有效率为氨柔比星31.1%、多柔比星16.9%, 但两者的预后相似。尽管氨柔比星在SCLC二线治疗中有很高的有效率, 但最终没有给患者带来显著的生存获益; 相类似的情况也发生在拓扑替康、伊立替康、培美曲塞等药物, 原因何在?

我想或许有一些新的可能的机理值得探讨。首先是肿瘤干细胞。肿瘤干细胞的特征之一就是对化疗更加不敏感, 目前有关SCLC干细胞的研究资料并不多。若能利用生物标志物检测到SCLC的肿瘤干细胞, 即可获得有效的治疗手段。问题是如何检测这些生物标志物?有研究表明, uPAR、ALADH1可作为肺癌干细胞标志物。识别并针对SCLC干细胞治疗, 可能是SCLC未来方向之一。第二是PARP1抑制剂。已有研究发现SCLC患者存在PARP通路异常。PARP是重要的DNA修复酶, 若给予PARP抑制剂, 肿瘤细胞最终被杀死。有关研究在乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌中已经有成功的范例。目前已有用PARP抑制剂Iniparib治疗非小细胞肺癌的临床试验, 同样也可以在SCLC开展PARP 抑制剂的试验。

小细胞肺癌的靶向治疗, 目前已开展研究的靶向治疗药物有VEGF、PDGFR、KIT等。VEGF表达是独立的负性预测因子, 阻断VEGFR2可减缓转移植的生长并增加对放化疗的敏感性, 因此TKI可应用于小细胞肺癌的治疗。PDGFR在大多数小细胞肺癌可检出, 抑制PDGFR减少周细胞覆盖可提高VEGFR抑制剂的抗血管生成活性; 已有临床前研究显示, PDGFR抑制似有潜在抗肿瘤和抗血管效应。KIT在20%~86%的小细胞肺癌中表达, 配体也常有表达, 可能为自分泌机制所刺激; 已有临床前研究显示, KIT途径刺激趋化活性、增殖和肿瘤生长, 是可能的预后指标。

目前已开展了多项联合VEGF抑制剂、TKI的临床研究。一线方案中EP+BVⅡ 期研究的总有效率为 63.5%, 无进展生存期为9.1 个月, 总生存期为10.7个月。伊立替康联合卡铂方案Ⅱ 期研究的总有效率为84%, 疾病进展时间为9.1 个月, 总生存期12.1个月。AZD2171+EP方案的总有效率达到71%, 而且无进展生存期达到8.9个月, AZD2171+EP方案的结果确实令人兴奋。

我们开展的ABIGAIL研究, 主要终点指标是探测受试者的生物标志物, 我们选择了7个可能的生物标志物（bFGF、E-SELECTIN、ICAM、PLGF、VEGFA、VEGFR1、VEGFR2）, 发现VEGFA有潜在的结局预测价值, VEGFA低表达者比高表达者有更长的无进展生存期（7.4个月vs. 6.1个月）, 提示VEGFA低表达的患者有临床获益。因此我们认为, 为小细胞肺癌患者探索一种可以治疗抗VEGF的生物标志物, 引导生物标志物定向研究。

在吴一龙教授、廖美琳教授、周清华教授的主持下, 在与会专家的共同参与下, 本次论坛就小细胞肺癌的处理问题达成以下共识：

（1）T1-2N0-1的小细胞肺癌, 推荐的治疗模式为肺叶切除和淋巴结清扫+术后含铂两药方案的化疗。（2）术后N2的小细胞肺癌, 在化学治疗基础上, 应考虑术后放射治疗; N1小细胞肺癌术后放射治疗的作用不清楚。（3）治疗有效的小细胞肺癌, 推荐预防性脑放射; 对于局限期小细胞肺癌, 预防性脑放疗开始于确认的完全缓解后; 对于广泛期小细胞肺癌, 预防性脑放疗开始于化疗结束后。（4）年龄> 65岁, 或有严重的合并症, 或PS> 2, 或神经认知功能受损的小细胞肺癌, 预防性脑放疗应谨慎进行。（5）伊立替康+顺铂或卡铂是广泛期小细胞肺癌可选择的一线治疗方案。（6）小细胞肺癌的二线治疗策略, 根据敏感耐药、继发耐药、原发耐药三种情况分别制定。