Vitale A, Morales RR, Zanus G, et al.Barcelona clinic liver cancer staging and transplant survival benefit for patients with hepatocellular carcinoma： A multicentre, cohort study[J]. Lancet Oncol, 2011, 12（7）：654-662.

1b。

死者捐赠肝脏移植给慢性肝功能衰竭的患者改善了优先患者的肝移植5年生存获益。巴塞罗那临床肝癌（Barcelona clinic liver cancer, BCLC）分期确定为评估肝癌患者预后的标准。

创建肝癌患者BCLC分期和5年的肝脏移植获益相关性预测模型。

• 研究条件：意大利11家医疗机构ITA.LI.CA数据库中2 951名接受非移植治疗肝癌患者。

• 研究起止时间：1988-2008年。

• 研究方法：ITA.LI.CA数据库（N=2 951）中的一组符合潜在肝移植条件患者（N=1 328）, 使用蒙特卡罗模拟分析, 比如根据BCLC分期, 肝移植病人的5年生存预期（由Metroticket模型预计）减去未肝移植病人5年的生存预期前瞻性研究。

• 研究对象：年龄70岁以下, 无相关的肝外合并症（慢性或急性心脏衰竭、严重阻塞性或限制性呼吸系统疾病的存在、严重神经损伤）, 无肉眼可见的血管浸润或转移。

• 干预措施：符合潜在移植条件肝癌患者（N=1 328）, 记录患者年龄、性别、肝癌诊断的年份、总胆红素、肌酐、凝血酶原时间或国际标准化比值、甲胎蛋白浓度、Child-Pugh分级、肿瘤影像学特点、意大利肝癌项目（CLIP）得分、 BCLC分期。见图1。

图1

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	图1 研究的流程图

• 评价指标：非移植的生存模型, 总生存从基线访问, 以JMP软件进行计算。使用Kaplan-Meier法估计生存曲线, log-rank检验测试生存曲线之间的统计学意义, Cox单因素和多因素分析评估BCLC分期及预后的影响。肝移植后的生存模型, 使用Metroticket模型来计算预测5年生存率（95%可信区间）。使用结节的数量、分类和Metroticket预测的5年生存率作为常用变量评估预后。

1 328例患者中BCLC 0期为83例（6%）, BCLC A期为614例（46%）, BCLC B和C期为500例（38%）, BCLC D期为131例（10%）。

用JMP软件进行计算, 研究中1 328例肝癌患者, 以肿瘤的特点（结节的大小和数量）和BCLC分期, 作为评估是否进行肝移植者的生存结果的参考。首次观察到60个月后1 328名患者5年内死亡的人数为823（62%）。BCLC分期对研究组的生存有显著影响, 单因素Kaplan-Meier分析显示BCLC 0期患者平均存活55个月, BCLC A期为41个月, BCLC B和C期为21个月, BCLC D期为10个月。Cox单因素分析证实其他显著影响生存的变量是：诊断年份、性别、MELD评分大于10、甲胎儿蛋白浓度高于400 mg/mL、CLIP评分和治疗方式。

使用Metroticket模型结合前哨淋巴结的大小, 预测各BCLC分期的5年移植获益情况。平均5年的移植获益BCLC 0期为11.19个月, BCLC A期为17.72个月, BCLC B和C期为24.93个月, BCLC D期为34.58个月; 调整后的模型, BCLC 0期为11.19个月, BCLC A期为13.49个月, BCLC B和C期为17.36个月, BCLC D期为 28.46个月。

BCLC分期增加了这两种模式之间的差异。根据肝移植后模型上移植获益估计的影响, 评估排除5年生存率低于50%的患者。未调整的模型平均5年移植获益BCLC B和C期为26.28个月、BCLC D期为35.39个月; 调整后的模型BCLC B和C期为18.34个月、BCLC D 期为28.96个月。

BCLC分期对肝移植肝癌患者5年移植获益有预测作用。肝移植对晚期肝硬化和在中级肝癌患者可有生存获益, 无论肿瘤数目大小、肉眼可见血管侵犯和肝外疾病。通过调整相应的分配模式, BCLC D期肝移植为肝癌患者最优先选择, 其次为BCLC B和C期。而BCLC 0和A期肿瘤患者选择其他可能治愈的治疗方法可能受益更多。BCLC分期有可能成为新的重要因素, 作为肝癌患者肝移植预后标准的方法提出。开发的模型有效关联BCLC分期和预测肝癌移植的5年移植获益。BCLC分期纳入到病人的评估, 评估肝癌患者肝移植生存获益, 可能会使肝移植的分配更均一和公平。

这是一篇来自意大利11个医疗中心的多中心临床研究, 1 328例符合研究条件的肝癌随访无一脱落, 资料完整, 实属不易。

文章的创新之处在于：并非单纯地分析某一治疗手段（如肝移植或手术切除）的生存率, 而是统计符合肝移植指征的肝癌病人在获得了非移植的常规治疗（如切除、射频消融, TACE等）后的生存率, 再利用Metroticket模型计算出假如将这些病人进行肝移植后的生存率。将二个生存率进行比较、统计学分析, 得出这些病人是否能从肝移植中获益的结论。结果发现肝癌的BCLC分期与肝移植的获益显著相关, 在生存率上明显获益的是进展期肝硬化（BCLC D期）和中期的肝细胞癌患者（BCLC B和C期）。只要没有大血管侵犯或肝外转移, 这些患者都可以从肝移植中明显获益, 而不用考虑肿瘤的个数和大小。

对于肝癌患者来说, 究竟是选择移植, 还是其它治疗, 有时候医生也很犹豫。当然, 从肿瘤根治的彻底性来说, 首选移植无疑。但是, 这个“ 根治的彻底性” 也是相对的, 实际上仍然存在着移植后肿瘤复发转移的可能性。而且, 肝移植高昂的费用、巨大的创伤、较高的并发症发生率, 以及术后长期使用抗排斥药所带来的副作用及经济负担等, 种种顾虑需要我们必须慎重决定。临床上也常常会见到一些选择了非移植治疗而效果也非常好的患者, 当他们以很好的生活质量生存了4~5年甚至更长时间时, 我们经常扪心自问：假如他当初选择的是移植, 效果会怎么样?本文的结论为我们对这些患者的治疗方案的制定, 或者在众多的治疗方案中如何取舍、如何提供首选的治疗方案提供了客观的依据（determining which is the best first-line treatment）。

虽然本文研究的重点是如何平衡非肿瘤肝病患者与肝癌患者之间等待肝移植排队序列中如何更加公平的问题, 但文章的结论对当前的肝癌肝移植标准提出了挑战。目前, 西方的肝移植标准有Milan、UCSF、Pittsburgh、Up-to-7等标准, 其中以Milan标准最为经典^[1]。国内有杭州标准、上海复旦标准等, 从应用的普及性、西方学者的认可度等角度评价, 当首推杭州标准^[2]。在如此多的标准中, 绝大多数是以影像学所显示的肿瘤大小、数量以及是否有大血管侵犯作为主要的衡量标准, 只有杭州标准涵盖了肝癌的生物学指标-肿瘤细胞的分化程度和血清AFP水平, 这也是西方学者最为推崇的一点。但是, 无论哪个标准, 都存在过于苛刻或者过于宽松的问题。有学者曾经对肝癌肝移植病人分别应用Milan标准、UCSF标准、Pittsburgh标准进行了评估, 发现符合Milan标准与超出Milan标准的病人, 术后生存率差异无统计学意义, 而超过Milan标准却符合UCSF标准的病人其术后 2年生存率仍然高达 86 %, 这表明如果按照Milan标准将有20%的病人失去移植机会, 而相对放宽的UCSF标准仍然能达到可接受的生存率^[3]。匹兹堡大学医学中心报道了407例肝癌肝移植的经验, 指出如果按照Milan标准或UCSF标准, 该组病例中将有27%~49%的病人失去手术获救的机会, 但实际上这些病人仍有很好的术后生存率^[4]。因此, 一些研究者建议应适当放宽肝癌肝移植的标准。这使肝移植临床医师面临这样一种窘境：如果标准过松, 可能会浪费一个供肝给最终要复发的病人; 如果标准过紧, 则可能剥夺一个本来有可能“ 治愈” 的病人获得肝脏的权利。这两者对移植医师来讲实际上都是一种“ 过失” 。制定的标准越苛刻, 移植的效果将越好, 但也将使更多的患者失去获得根治的机会。本文的结论为肝癌肝移植的标准提出了一种新的思考, 可以很好地为我们广大的肝移植工作者所借鉴。

主要的不足：正如文中所述, 肝移植后的5年生存率是推算出来的, 而不是实际的生存率。即使用于推算的模型Metroticket是建立在目前最大的肝细胞癌病理数据库（共1 556例）基础之上, 但这仍然是一个理论数据, 并非实际的临床随访数据。特别是BCLC D期的病人, 从文中看BCLC D期常规治疗后的1年生存率不到50%（53/131）, 2年生存率更低, 仅16.8%（22/131）, 这些数据导致移植后的理论生存获益非常显著。但这是基于肝移植成功的假设之上, 没有考虑手术风险。事实上, BCLC D期的主要依据是肝功能状态为Child-Pugh C级, 而C级肝功可以包含很多种情况, 既可以是一般情况很好、评分刚够10分的患者, 也可能是那些凝血指标恶化甚至出现呼吸衰竭、肝肾综合征的患者, 对此似乎不能一概而论。