Tiong L, Maddern GJ. Systematic review and meta-analysis of survival and disease recurrence after radiofrequency ablation for hepatocellular carcinoma [J]. Br J Surg, 2011, 98（9）：1210-1224.

2a。

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）作为世界上最常见的恶性肿瘤死因之一, 仅有20%的患者可以接受根治性治疗（手术切除或肝移植）。对于无法手术切除的肝细胞癌, 射频消融（radiofrequency ablation, RFA）已经成为一种常见的治疗手段。有证据显示, 肝细胞癌, 尤其是病灶直径小于3 cm的肝细胞癌, 接受射频消融与接受根治性切除术后的生存率差距正在缩小。

通过系统评价评估射频消融在肝细胞癌治疗中的应用情况, 客观分析射频消融的疗效。

• 研究方法：系统评价。

• 检索方法：MEDLINE、EMBASE、Cochrane Central Register of Controlled Trials等数据库收录的文献（2000年1月至2001年11月）。

• 入选标准：射频消融治疗肝癌, 联合手术或无水乙醇瘤内注射（percutaneous ethanol injection, PEI）或与以上干预治疗相比较的随机对照试验（randomized controlled trial, RCT）和随诊时间超过12 个月的非随机对照试验。

• 评价方法：Meta分析用RevMan 5.1软件, 所有文献的质量均采用Cochrane系统工具评价偏倚, 并进行Jadad评分。

• 干预措施：射频消融、手术、PEI、肝动脉栓塞化疗（transcatheter arterial chemoembolization, TACE）、肝移植、化疗等。

• 评价指标：总生存期（overall survival, OS）, 无病生存期（disease-free survival, DFS）, 复发率。

共纳入43篇文章, 包括12个随机对照研究, 30个队列研究和1个病例系列研究。作者将相关文献分为不可切除HCC组和可切除HCC组, 在不可切除HCC组的分析中, 分别将RFA与符合米兰标准的手术切除和超出米兰标准的手术切除进行比较, 将RFA分别与PEI、TACE、激光导热疗法（laser-induced thermal therapy, LITT）、微波凝固疗法（microwave coagulation therapy, MCT）, 并对单纯RFA与RFA联合IFN的疗效进行比较。可切除肝癌组分为首次可切除组和复发可切除组, 并在各自亚组中比较射频消融和手术的疗效。射频消融应用于可切除肝癌患者中的结果令人鼓舞。大多数的研究主要集中在射频消融治疗不可切除肝癌上, 通常是射频消融与PEI、TACE或手术联合。不考虑肿瘤大小和数目, 其OS和DFS有所改善。

以下为RFA在治疗不可切除HCC组中与其他几项治疗手段比较的主要的研究结果与分析：

（1）8个非随机对照试验提示RFA组与手术组的OS相当, 但接受手术切除的患者显然比接受RFA的患者有更低的复发率及更高的无病生存率（见表1）。

表1

表1

表1 RFA与符合米兰手术标准患者的DFS、OS、复发率比较 %

表1 RFA与符合米兰手术标准患者的DFS、OS、复发率比较 %

（2）3个研究提示手术组的总生存率及无病生存率优于RFA组, 但此优势仅限于Child-Pugh肝功能分级为A级及仅有一个病灶直径> 3 cm的患者（见表2）。

表2

表2

表2 RFA与超出米兰手术标准患者的DFS、OS、复发率比较

表2 RFA与超出米兰手术标准患者的DFS、OS、复发率比较

（3）5个随机对照试验显示RFA组的患者比PEI组的患者有更高的1年生存率及3年生存率, 且RFA组的原处复发率明显比PEI组低（见表3）。

表3

表3

表3 RFA组与PEI组OS、DFS及复发率比较

表3 RFA组与PEI组OS、DFS及复发率比较

（4）另一个随机对照试验提示RFA联合PEI治疗组的总生存期明显长于单纯接受RFA组, 且RFA联合PEI治疗组的原发肿瘤进展率亦明显低单纯接受RFA组。亚组分析显示RFA联合PEI治疗可提高肿瘤直径在3.1~5.0 cm之间的患者的总生存期（见表4）。

表4

表4

表4 单纯RFA组与RFA联合PEI治疗组中位OS和原发肿瘤进展率的比较

表4 单纯RFA组与RFA联合PEI治疗组中位OS和原发肿瘤进展率的比较

RFA联合PEI/TACE/IFN的疗效优于单一RFA的疗效; RFA疗效与MCT和LITT疗效相当; 作为一线治疗手段, 手术切除（符合米兰标准和超米兰标准）的总体生存率和无复发生存率高于RFA组, 对复发性肝癌手术切除和RFA疗效相当; 3~5 cm 肝癌开腹RFA中位生存率优于经皮RFA。

射频消融成为了不可切除肝癌的有意义的治疗手段之一。对于那些先前被诊断为进展期肝癌的患者, 射频消融改善了生存期。随着技术的完善, 射频消融亦逐渐应用于治疗可切除肝癌。

根据WHO公布的数据^[1], 肝脏原发恶性肿瘤的发病率位居各种恶性肿瘤的第七位, 死亡率位居第四位。其中在男性恶性肿瘤发病率为第五位, 死亡率高居第二位。HCC是肝脏原发性恶性肿瘤最主要的病理类型, 作为一种实体肿瘤, 外科手术仍然是目前最主要的根治性治疗手段。近20年来, 局部消融治疗的地位不断提高, RFA作为全球应用最广泛的局部治疗手段, 尤其对≤ 3 cm的肝癌, 局部消融疗效与手术切除相当, 并列入NCCN肝癌治疗指南。随着影像学和局部治疗技术的提高, 研究者开始尝试RFA联合TACE、PEI和LITT等治疗手段治疗直径更大的肝癌和不可手术切除的肝癌。基于提供更好的证据支持, Tiong等对RFA治疗HCC进行了系统评价。

本文是同质队列研究的系统评价, 证据级别2a。作者在提出问题时选择了一个范围很大的题目— RFA治疗HCC的生存和复发, 研究对象是HCC病人, 干预手段是RFA, 评价终点是生存和疾病复发。根据作者提出的问题, 对近10年来发表的文献进行了分析, 制定了纳入标准和排除标准, 一共纳入43篇文章, 包括12个随机对照研究、30个队列研究和1个病例系列研究。作者将相关文献分为不可切除HCC组和可切除HCC组, 在不可切除HCC组的分析中, 分别将RFA与符合米兰标准的手术切除和超出米兰标准的手术切除进行比较, 将RFA与PEI、TACE、LITT、MCT分别比较, 并对单纯RFA与RFA联合IFN的疗效进行了比较。可切除肝癌组分为首次可切除组和复发可切除组, 并在各自亚组中比较射频和手术的疗效。最后作者对RFA技术和仪器进行了比较。总体的结论是：RFA联合PEI/TACE/IFN的疗效优于单一RFA的疗效; RFA疗效与MCT和LITT疗效相当; 作为一线治疗手段, 手术切除（符合米兰标准和超米兰标准）总体生存率和无复发生存率高于RFA组, 对复发性肝癌手术切除和RFA疗效相当; 3~5 cm肝癌开腹RFA中位生存率优于经皮RFA。

肝癌的治疗与其他肿瘤一样, 强调多学科的综合治疗, 包括手术切除、肝移植、局部消融、肝动脉栓塞化疗、分子靶向治疗等。治疗方式的选择取决于肿瘤的因素, 包括肿瘤的位置、大小、数目、肝内脉管的侵犯与否和肝脏的背景疾病对肝脏储备功能的影响, 如：肝炎、肝硬化。诚然, Tiong等作者希望通过文献的综合分析, 正确评价RFA在各种期别HCC治疗上的地位和价值。本文作者对近10年来的资料进行比较分析, 但以下问题还需进一步商榷：（1）作者文章中直接将文献资料分为不可切除HCC组和可切除HCC组, 但在分组定义上并没有很好给予详细的说明。HCC治疗上如何定义可切除本来就存在争议, 在NCCN指南^[2]和ASSLD指南^[3]中就有所不同, 而且纳入分析的部分RCT资料中并非都详细说明可否行手术切除, 这样的分组比较, 容易造成两组病例资料不均衡而影响结论。我们认为比较合乎逻辑的做法是RFA和手术切除比较, 以及RFA和其他非手术切除治疗比较。（2）作者纳入的文献似乎存在偏倚, 我们按照笔者的入组和排除标准在MEDLINE上大致搜索发现, 有些在专业界有较大影响力的研究结果并没有纳入本分析, 如Shibata 等^[4]比较RFA与TACE治疗肝癌的RCT研究结果, 发表在Radiology上; 吕明德等^[5]比较消融与手术的结果发表在中华医学杂志上。（3）关于RFA和其他局部治疗手段^[6]、RFA和手术治疗^[7]的系统评价上均已有学者作详细的报道, 本文关于RFA 与 PEI的 Meta分析结果并未在结论中体现。

本文的优势在各亚组分析上, 将RFA和各种局部治疗手段、RFA和符合米兰标准的手术治疗、RFA和超出米兰标准的手术治疗、RFA和首次手术治疗、RFA和复发手术治疗都做了比较, 这其中每一部分都可以单独做系统评价或Meta分析, 作者将上述问题列于同一个系统评价中, 希望能够让读者更全面地了解RFA在HCC治疗中的研究现状。但正因为题目范围过大, 数据分析容易受多因素的影响。结合其他系统评价或Meta分析, 我们认为只要说明一个问题即可, 如RFA 对PEI或RFA 对手术切除, 这样容易分析而且不容易造成选择偏倚, 结论更可靠。总体而言, 本文回答了RFA在HCC治疗上各方面的问题, 各亚组分析上均能把握研究的热点进行阐述, 对临床工作提供了一定的证据支持。就射频消融治疗肝癌的专题而言, 随着RFA技术的完善和器械的改进, RFA在肝癌治疗中的应用越来越广, 包括作为根治治疗和姑息治疗均得到体现, 所以我们认为像米兰标准一样描述肿瘤大小和数目或以TNM分期来限定适合对象进行前瞻性研究会更有临床价值。