引用本文
评价者：张清媛, 文献合成者：任重阳. 癌症患者中贝伐单抗治疗的相关致死率.循证医学, 2012, 12(3): 138-140
Reviewer：ZHANG Qing-yuan, Literature Co-worker： REN Chong-yang. Treatment-Related Mortality with Bevacizumab in Cancer Patients. Journal of Evidence-based Medicine, 2012,12(3): 138-140  
Permissions
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癌症患者中贝伐单抗治疗的相关致死率
评价者：张清媛1, 文献合成者：任重阳2
1. 哈尔滨医科大学附属第三医院,哈尔滨 150040
2. 广东省人民医院肿瘤中心、广东省医学科学院,广州 510080

张清媛教授, 博士研究生导师, 哈尔滨医科大学附属第三医院副院长、肿瘤内三科主任, 黑龙江省教育厅肿瘤生物学基础重点实验室主任。龙江学者, 享受国务院特殊津贴, 曾获全国卫生系统青年岗位能手、“ 赛克勒中国医师奖” 、“ 黑龙江省十大杰出青年” 、省优秀教师、省优秀博导、黑龙江省卫生系统“ 有突出贡献中青年专家” 等荣誉称号。在乳腺癌及淋巴瘤的治疗及研究方面有较深的造诣。 学术兼职：中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员, 中国抗癌协会康复与姑息专业委员会副主任委员, 中国抗癌协会临床肿瘤学协作委员会（CSCO）常委, 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员, 黑龙江省抗癌协会副理事长兼秘书长, 黑龙江省医学会肿瘤专业委员会副主任委员, 黑龙江省抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员, 黑龙江省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员, 黑龙江省中西医结合学会肿瘤专业委员会主任委员。

主持国家自然科学基金课题5项, 教育部博士点基金1项, 科技部国际合作项目2项, 国家中药管理局课题1项, 省杰出青年基金1项及省市级课题9项。以通讯作者或第一作者发表SCI收录文章28篇, 在核心期刊发表文章90余篇, 荣获中国抗癌协会二等奖1项, 教育部一等奖1项, 省部级奖13项, 撰写了5部肿瘤内科专著, 主编了人民卫生出版社出版的《肿瘤学概论》, 成为本科生和研究生教材。

摘要

关键词: 贝伐单抗; 致死性不良事件
中图分类号:R730 文献标识码:A 文章编号:1671-5144（2012）03-0138-03
Treatment-Related Mortality with Bevacizumab in Cancer Patients
Reviewer：ZHANG Qing-yuan1, Literature Co-worker： REN Chong-yang2
Reviewer’s address： The Third Affiliated Hospital of Harbin Medical University, Harbin 150040, China
Abstract
Key words : Bevacizumab; fatal adverse events
1 文献来源

Ranpura V, Hapani S, Wu S. Treatment-related mortality with Bevacizumab in cancer patients： A meta-analysis[J]. JAMA, 2011, 305（5）：487-494.

2 证据水平

1a。

3 背 景

癌症患者中应用血管生成抑制剂贝伐单抗联合化疗的致死性不良事件（fatal adverse event, FAE）已有不少报道, 但贝伐单抗治疗相关的致死率仍不是十分清楚。

4 目 的

在随机对照试验中应用系统回顾和Meta分析, 明确联合应用贝伐单抗所致的致死性不良事件的总风险。

5 研究设计

• 研究方法：Meta分析。

• 检索方法：在电子医学数据库PubMed、EMBASE、Web of Science以及美国临床肿瘤学会发表的摘要中进行检索, 检索起止时间为1996年1月到2010年10月。

• 入选标准：贝伐单抗联合化疗或生物治疗与单独化疗或生物治疗比较的前瞻性随机对照研究。

• 评价方法：应用综合Meta分析第2版软件, 针对癌症患者致死性不良事件的发生率及数量进行组间分析和亚组分析。

• 干预措施：在入选的临床试验中, 根据癌症患者有无接受贝伐单抗治疗分为两组。

• 评价指标：主要终点指标为致死性不良事件。

6 主要结果

• 共检索到385个临床试验, 其中符合标准的随机对照试验有16个, 纳入患者10 217名, 其中使用贝伐单抗组为5 608名, 对照组为4 609名。

• 贝伐单抗组发生162例致死性不良事件, 发生率为2.9%（95%可信区间 2.0%~4.2%）。对照组发生90例致死性不良事件, 发生率为0.2%（95%可信区间1.4%~3.2%）。两组间的差异有统计学意义[相对危险度（relative risk, RR） 1.33, 95%可信区间1.02~1.73, P=0.04]。

• 来自8个随机对照试验的数据显示, 大剂量贝伐单抗（每周5.0 mg/kg）组较对照组不良事件的发生率高（1.9% vs. 1.0%, RR 1.98, 95%可信区间1.20~3.27, P=0.008）。

• 来自4个随机对照试验的数据显示, 小剂量贝伐单抗（每周2.5 mg/kg）组较对照组致死性不良事件的发生率高（3.7% vs. 2.8%, RR 1.22, 95%可信区间0.82~1.81, P=0.33）。

• 致死性不良事件发生率在不同剂量贝伐单抗组之间无显著差异（P=0.32）。

• 致死性不良事件的发生率在不同类型的肿瘤间没有显著差异（P=0.06）, 在不同的化疗方案间具有显著性差异（P=0.006）。

• 联合应用贝伐单抗较单独化疗显著增加可明确致死性不良事件发生率（RR 1.76, 95%可信区间1.10~2.82, P=0.02）, 最常见的是出血（1.3%）和中性粒细胞降低 （1.1%）。

7 结 论

通过运用Meta分析发现, 较单独化疗或生物治疗, 贝伐单抗联合化疗或生物治疗增加了治疗相关的死亡率。

8 评 论

血管生成在实体瘤的生长和转移过程中起到重要作用。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）是主要的促血管形成因子。贝伐单抗作为重组血管内皮生长因子单克隆抗体, 是首个获批上市的VEGF 抑制剂。此药通过抑制VEGF, 使肿瘤组织无法获得所需的血液、氧和其他养分而最终“ 饿死” 肿瘤, 达到抑制肿瘤生长和转移的功效[1, 2, 3]。临床上贝伐单抗与化疗药物联合多用于肠癌、非小细胞肺癌、卵巢癌等癌症。贝伐单抗具有良好的治疗作用, 但由于在生理情况下, VEGF对血管生成和血管行使功能等方面也起到重要作用, 贝伐单抗的不良反应在所难免。随着贝伐单抗的广泛应用, 其不良反应也逐渐得到重视。

贝伐单抗及与化疗方案联用的不良反应包括高血压、出血、血栓形成、蛋白尿、胃肠道穿孔、伤口愈合并发症等, 严重时可发生致死性不良事件[4]。既往关于FAE的研究多采用单臂回顾性或前瞻性分析, 此类研究在已知药物不良影响、相关处理方法和研究者意见的基础上进行, 其结果难免受到患者存在合并症及其他合并用药的影响。为了更深入地研究贝伐单抗与FAE的关系, Stony Brook大学的研究人员进行了荟萃分析。该分析在16个随机对照研究基础上进行, 结果表明在抗肿瘤系统治疗中, 贝伐单抗的应用与FAE的增加有关（RR=1.33）。这些FAE主要包括出血、胃肠道穿孔和白细胞降低。FAE的发生与化疗方案有关, 尤其在应用紫杉醇和铂类化疗时FAE发生率增加。虽然在不同肿瘤类型及应用不同剂量贝伐单抗时FAE发生率有变化, 但差异却无统计学意义。该荟萃分析采用合理的方法对贝伐单抗与FAE的关系进行了分析, 但也存在一些局限性。如：不同研究中心的不同研究者对FAE的认识和报道上可能存在偏见; 选择的调查对象大部分器官功能良好, 可能不能完全反应总体人群情况; 在分析中存在一些不能调整的混杂因素等。

该研究提醒医务工作者和患者, 应用贝伐单抗存在一定风险, 那么该如何安全有效地使用贝伐单抗呢?

首先, 应严格筛选适合人群。贝伐单抗是通过抗VEGF作用而抑制肿瘤血管生成, 因此VEGF的检测至关重要。目前VEGF的检测可在mRNA 和蛋白两个水平上进行。检测VEGF mRNA 水平, 可用RT-PCR 或Northern blot的方法。检测VEGF蛋白, 可用免疫组化技术或ELISA法。临床工作者不仅要选择适合的方法, 更要注意其检测时机, 以期更为准确合理地筛选出贝伐单抗适应人群。还要注意应用的肿瘤类型, 如在肺鳞癌中, 贝伐单抗与致命性肺出血关系更大, 所以应减少应用。2011 年初FDA 撤销了贝伐单抗在乳腺癌领域的适应证, 而欧盟委员会继续保留了贝伐单抗和单烯紫杉醇联合应用, 但撤销了贝伐单抗与多烯紫杉醇的联用, 更具学术影响力的美国国家综合癌症网指南（NCCN 2011年版） 继续将贝伐单抗列为转移性乳腺癌的治疗选择之一, 且证据级别为2 A[5]。研究发现三阴性乳腺癌的VEGF表达水平明显升高, 且缺乏有效治疗手段, 贝伐单抗在三阴性乳腺癌的治疗中, 能显著提高疗效[6, 7]。存在分歧和争议的贝伐单抗在乳腺癌中应用需合理安排。

其次, 用药前需严格做好相关评估, 如血压测量、血液检验、胃肠道功能评估等, 避免将其应用于高血压、心肌酶升高、脑出血、鼻出血等心脑血管与血液类疾患及胃肠道穿孔发生可能性大的患者。

最后, 应对患者进行严密观察, 尽早发现不良反应。一旦出现FAE症状, 应及时停药并对症治疗, 调整给药方法与用量, 确保用药安全。

综上所述, 贝伐单抗的临床应用是肿瘤分子靶向治疗的重大进步, 在享受其良好的治疗作用的同时, 其所致FAE不容忽视。因此应进一步开展相关研究, 更为清晰全面地认识其不良反应, 合理做好药物应用前的评估工作, 适当预防不良反应, 并及时有效处理不良反应, 以期安全有效地使用贝伐单抗。

The authors have declared that no competing interests exist.

参考文献
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[7] von Minckwitz G, Eidtmann H, Rezai M, et al. German Breast Group; Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie-Breast Study Groups. Neoadjuvant chemotherapy and Bevacizumab for HER2-negative breast cancer[J]. N Engl J Med, 2012, 366(4): 299-309. [本文引用:1]