引用本文
评价者：张瑾, 文献合成者：郭子柏. 一项关于贝伐单抗应用于乳腺癌新辅助化疗的临床试验.循证医学, 2012, 12(3): 141-143
Reviewer：ZHANG Jin, Literature Co-worker GUO Zi-bai. Bevacizumab Added to Neoadjuvant Chemotherapy for Breast Cancer. Journal of Evidence-based Medicine, 2012,12(3): 141-143  
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一项关于贝伐单抗应用于乳腺癌新辅助化疗的临床试验
评价者：张瑾1, 文献合成者：郭子柏2,3
1. 天津医科大学附属肿瘤医院, 天津 300060
2. 汕头大学医学院, 广东 汕头515031
3. 广东省人民医院肿瘤中心、广东省医学科学院, 广州 510080

张瑾, 女, 教授, MD, PhD, 博士研究生导师。现担任天津医科大学附属肿瘤医院院长助理, 中国天津乳腺癌防治研究中心常务副主任, 中国天津乳腺癌防治研究中心乳腺肿瘤三科科主任。中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员, 中华医学会肿瘤分会乳腺癌学组常务委员, 《中国中西医结合临床外科杂志》、《中华乳腺病杂志》编委。同时为美国癌症研究学会、美国临床肿瘤学会和美国血液学会常务会员。

张瑾教授致力于乳腺肿瘤的临床和科研工作22年。2000年1月至2003年10月, 作为研究员和临床医师在美国肯塔基州Louisville 大学医学院James Graham Brown肿瘤中心和美国德克萨斯州立Texes 大学医学院MD Anderson 肿瘤中心乳腺外科工作4年。共发表论文90余篇, 被SCI收录22篇, 先后共承担科研课题21项。曾获全国卫生行业青年岗位能手等荣誉称号, 研究成果获天津市科技进步二等奖等多项各级科技进步奖, 并获美国血液肿瘤学会2003年度优秀奖。主持完成的“ 乳腺癌前哨淋巴结切除术中诊断方法及预后判断价值的研究” 获得了2010年度天津市科技进步二等奖。

摘要

关键词: 乳腺肿瘤; 贝伐单抗; 新辅助化疗
中图分类号:R737.9 文献标识码:A 文章编号:1671-5144（2012）03-0141-03
Bevacizumab Added to Neoadjuvant Chemotherapy for Breast Cancer
Reviewer：ZHANG Jin1, Literature Co-worker GUO Zi-bai2,3
Reviewer’s address： Cancer Institute & Hospital, Tianjin Medical University, Tianjin 300060, China
Abstract
Key words : breast neoplasms; Bevacizumab; neoadjuvant chemotherapy
1 文献来源

Bear HD, Tang G, Rastogi P, et al. Bevacizumab added to neoadjuvant chemotherapy for breast cancer[J]. N Engl J Med, 2012, 366（4）：310-320.

2 证据水平

1b。

3 背 景

贝伐单抗在乳腺癌领域的应用一直备受争议, 直到2011年末, 美国FDA最终以贝伐单抗未能延长转移性乳腺癌患者的总生存期, 同时存在许多不良事件为由撤消了其乳腺癌适应证的许可。然而, 一些国际临床研究的结果表明贝伐单抗联合化疗药物用于转移性乳腺癌的一线治疗有着良好的疗效。目前需要更多的临床研究来进一步明确贝伐单抗能否使乳腺癌患者获益。

4 目 的

研究在乳腺癌新辅助化疗中联用贝伐单抗是否能改善疗效, 提高病理完全缓解率。

5 研究设计

• 研究方法：多中心前瞻性随机对照试验。

• 研究对象：通过粗针穿刺活检初诊为可行手术的HER2阴性女性乳腺癌患者。入组患者需要符合以下临床分期要求：T1c-T3, N0-N2, M0; ECOG评分为0~1分; 入组研究前3个月内左心室射血分数正常; 不同治疗方案的分组会根据患者的入组年龄（≤ 49岁或≥ 50岁）, 肿瘤大小（2~4 cm或> 4 cm）, 激素受体情况（ER、PR阳性或ER、PR阴性）, 腋窝淋巴结情况（阴性或阳性）来平衡。

• 干预措施：总共入组1 206名患者。所有患者随机分成三组, 分别接受4个周期的多西紫杉醇单药（n=400）、或多西紫杉醇联合卡培他滨（n=405）、或多西紫杉醇联合吉西他滨（n=401）新辅助化疗, 4个周期新辅助化疗后, 三组患者均序贯4个周期的多柔比星联合环磷酰胺的新辅助化疗。同时, 所有患者会进行第二次随机分组, 分别在新辅助化疗的前6个周期中同期联用（n=604）或不联用（n=602）贝伐单抗治疗。

• 评价指标：主要终点指标为乳腺原发肿瘤的病理完全缓解率。次要终点指标包括乳腺和淋巴结的病理完全缓解率, 多西紫杉醇为基础的化疗结束后的临床完全缓解率, 所有新辅助化疗结束后的临床完全缓解率, 发生NYHA评级Ⅲ 级或Ⅳ 级的充血性心力衰竭的比例, 除充血性心力衰竭以外的其他毒性事件。

6 主要结果

• 在以多西紫杉醇为基础的新辅助化疗中联用卡培他滨或者吉西他滨并没有提高乳腺的病理完全缓解率, 三组病人在病理完全缓解率上并未出现显著的差异。同时, 三组病人的临床完全缓解率和保乳手术的比例差异均无统计学意义。

• 新辅助化疗中联用贝伐单抗可以显著提高病理完全缓解率（使用贝伐单抗组34.5% vs. 无贝伐单抗组28.2%, P=0.02）。

• 如按激素受体情况进行分组, 在激素受体阳性的患者中贝伐单抗提高病理完全缓解率的作用更为显著（使用贝伐单抗组23.2% vs.无贝伐单抗组15.1%, P=0.007）; 而在激素受体阴性的患者中, 使用贝伐单抗组的病理完全缓解率为51.5%, 而无贝伐单抗组则为47.1%, P=0.34。

• 与其他两组相比, 在多西紫杉醇联合卡培他滨的新辅助化疗方案中联用贝伐单抗的效果最为显著。

• 贝伐单抗的联用会增加不良事件的发生率, 尤其是高血压、黏膜炎和手足综合征等。左心室功能障碍的发生率也会显著提高。

7 结 论

在以多西紫杉醇为基础的新辅助化疗中联用卡培他滨或吉西他滨未能显著提高病理完全缓解率, 而在新辅助化疗中联用贝伐单抗则可显著提高病理完全缓解率。但该研究的结果亦显示, 联用贝伐单抗在提高病理完全缓解率的同时也增加了高血压、左心室功能障碍等不良事件的发生率。

8 评 论

新辅助化疗不仅可以提高乳腺癌保乳手术率、降低全腋窝淋巴结清扫率[1, 2], 同时可观察到化疗前后肿瘤的大小、病理学和生物学指标的变化, 直观地了解到肿瘤对化疗药物的反应是否敏感、有效。2011年St. Gallen会议中, 专家达成共识：新辅助化疗的全身治疗价值超出其在促进保乳手术的作用, 而且新辅助化疗过程可提供与该方案病理完全缓解相关的预后信息[3]。因此, 在可手术乳腺癌患者中, 新辅助化疗已经成为可替代辅助化疗的合理治疗手段。

贝伐单抗（Bevacizumab）是可特异性抑制人类血管内皮生长因子功能的重组人类单克隆抗体。在前瞻性的随机试验中, 辅助化疗联合贝伐单抗虽然不能提高转移性乳腺癌患者的总生存期, 但是可提高该类患者的无进展生存率和治疗反应率[4]。而抗代谢药物卡培他滨或吉西他滨联合紫杉醇类药物可改善患者的转归：卡培他滨联合多西紫杉醇可延长局部复发或转移性乳腺癌患者的中位恶化时间和中位总生存期[5]。

基于上述药物在乳腺癌治疗中的疗效结果, Harry等人开展了针对HER2阴性乳腺癌患者的临床试验研究, 共随机入组1 206名患者, 比较新辅助化疗多西紫杉醇、阿霉素、环磷酰胺联合方案中加入卡培他滨/吉西他滨或贝伐单抗与否, 对乳腺癌患者病理完全缓解率的影响。研究结果发表在2012年《新英格兰医学杂志》上。该研究的结果为我们的临床工作提供了二方面的重要提示：

（1）研究发现新辅助化疗中, 相较于多西紫杉醇组, 多西紫杉醇联合卡培他滨/吉西他滨组并没有给患者带来更高的病理完全缓解率（P=0.69）, 反而增加了患者的毒副反应。尽管在转移性乳腺癌中卡培他滨/吉西他滨联合蒽环类/紫杉类化疗具有阳性结果, 但是在早期乳腺癌新辅助化疗中, 联合应用抗代谢药物卡培他滨/吉西他滨对患者的缓解率无甚影响, 且增加了患者的毒副反应, 故不建议临床上在新辅助治疗期间联合使用该类药物。

（2）相较于对照组, 贝伐单抗的应用可使该组患者的乳腺病理完全缓解率显著提高。在亚组分析中发现, 肿瘤分级越高的患者, 从贝伐单抗中获益的比例越高, 该结果在GeparQuinto试验得到了证实[6]; HR阳性的乳腺癌患者相较于HR阴性患者效果更为明显, 为对常规化疗药物不敏感的HR阳性乳腺癌提供新的治疗思路, 但是GeparQuinto试验发现贝伐单抗仅能使HR阴性的患者获益[6]。故贝伐单抗对不同HR亚型患者的疗效仍有待进一步研究。

值得注意的是, 本研究通过比较新辅助治疗前后乳腺癌组织的局部变化来了解上述药物对HER2阴性可手术乳腺癌的疗效。虽然该方法对药物疗效的了解较为直观, 但仍然不能替代对不同组乳腺癌患者无病生存率和总生存率比较来评价药物。且本研究中发现贝伐单抗可提高患者乳腺的病理完全缓解率, 但是并不能显著提高患者乳腺及淋巴结的完全缓解率, 这就提示该药物对患者的远期生存起到的作用不大, 而且其增加了患者的毒副反应, 故临床应用需谨慎。

尽管如此, 这项研究结果的发表, 仍然使我们获得了目前乳腺癌新辅助治疗的新思路。初步了解了卡培他滨/吉西他滨和贝伐单抗在非转移性乳腺癌中的疗效, 并深入探讨了贝伐单抗在乳腺癌不同亚型中的作用效果, 为该类药物的应用提供了循证医学依据。

The authors have declared that no competing interests exist.

参考文献
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