Miles DW, Chan A, Dirix LY, et al. Phase Ⅲ study of Bevacizumab plus Docetaxel compared with placebo plus Docetaxel for the first-line treatment of human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer[J]. J Clin Oncol, 2010, 28（20）：3239-3247.

1b。

• E2100研究显示贝伐单抗联合每周紫杉醇相对安慰剂在转移性乳腺癌中能显著提高无进展生存期（11.4个月vs. 5.8个月）。

• 多西紫杉醇是乳腺癌领域广泛使用的化疗药, 临床前研究显示多西紫杉醇和贝伐单抗有协同作用。

评价多西紫杉醇联合贝伐单抗相对单药多西紫杉醇能否提高一线HER2阴性转移性乳腺癌的无进展生存期（progression-free survival, PFS）。

• 研究方法：多中心、Ⅲ 期、随机对照临床试验。

• 研究时间：2006年3月至2007年3月。

• 研究对象：组织学或细胞学确诊为HER2阴性转移性乳腺癌患者。

• 评价指标：PFS、客观有效率（objective response rate, ORR）、有效持续时间和治疗失败时间等。

• 干预措施：患者随机分组后, 分别进入贝伐单抗7.5 mg/kg联合多西紫杉醇组, 或者贝伐单抗15 mg/kg联合多西紫杉醇组, 或者安慰剂联合多西紫杉醇组。

• 共入组HER2阴性转移性乳腺癌患者736例, 中位随访时间为25个月。

• 非分层分析显示：贝伐单抗15 mg/kg联合多西紫杉醇组的无进展生存期优于贝伐单抗7.5 mg/kg联合多西紫杉醇组和安慰剂联合多西紫杉醇组（10.1个月vs. 9个月vs. 8.2个月, 风险比0.77, P=0.045）。分层分析也显示：贝伐单抗15 mg/kg联合多西紫杉醇组的PFS优于贝伐单抗7.5 mg/kg联合多西紫杉醇组和安慰剂联合多西紫杉醇组（10.0个月vs. 9个月vs. 8.1个月, 风险比0.67, P< 0.001）。

• 对于可测量病灶, 贝伐单抗15 mg/kg联合多西紫杉醇组的有效率优于贝伐单抗7.5 mg/kg联合多西紫杉醇组和安慰剂联合多西紫杉醇组（64% vs. 55% vs. 44%）。

• 贝伐单抗组相对安慰剂组出现更多的3/4级不良反应, 主要表现为高血压、中性粒细胞减少和发热性中性粒细胞减少。

• 在HER2阴性转移性乳腺癌一线治疗中, 贝伐单抗15 mg/kg联合多西紫杉醇组的PFS优于安慰剂联合多西紫杉醇组。

• 贝伐单抗联合多西紫杉醇组没有显著增加不良反应。

化疗是HER2阴性转移性乳腺癌的有效一线治疗方法, 针对肿瘤血管生成关键步骤及分子的抗肿瘤血管生成靶向治疗是继HER2靶向治疗后的另一重要的靶向治疗。贝伐单抗（Bevacizumab）为抗血管内皮生长因子的人源化单克隆IgG抗体, 与其它抗肿瘤药物联合用于结直肠癌、肺癌、肾癌及乳腺癌的治疗。理论上, 贝伐单抗用于乳腺癌的治疗不受HER2状态的限制, 尤其是HER2阴性的患者。近年来的3项临床研究（E2100、AVADO、RiBBON-1）的结果奠定了贝伐单抗在转移性乳腺癌治疗中的重要地位。

2007年发表的E2100研究奠定了贝伐单抗联合化疗一线治疗转移性乳腺癌的重要基础, 该Ⅲ 期临床研究共入组722例患者, 其研究结果表明紫杉醇联合贝伐单抗治疗组的转移性乳腺癌患者较单用紫杉醇组患者显著延长了患者的PFS（11.4个月vs. 5.8个月, P< 0.001）, 同时提高ORR（36.9% vs. 21.2%, P< 0.001）, 但两组患者的中位总生存期（overall survival, OS）无明显改善（26.7个月vs. 25.2个月, P=0.16）^[1]。

这篇2010年由AVADO研究的首席研究者Miles教授的文章总结了AVADO研究的结果, AVADO是旨在探讨多西紫杉醇联合不同剂量贝伐单抗一线治疗HER2阴性转移性乳腺癌患者的疗效和安全性的Ⅲ 期临床试验, 研究共入组736例HER2阴性的转移性乳腺癌患者, 给予不超过9周期的多西紫杉醇化疗, 并随机联合安慰剂、低剂量（7.5 mg/kg）或高剂量（15 mg/kg）贝伐单抗直至疾病进展。结果显示, 联合高剂量贝伐单抗的患者的PFS较安慰剂对照组显著延长（10.0个月 vs. 8.2个月, P< 0.001）, 联合低剂量贝伐单抗组的PFS较安慰剂对照组差异不明显（9.0个月 vs. 8.2个月, P> 0.05）。高剂量贝伐单抗组ORR（64.1% vs. 45.9%, P=0.000 2）和1年总生存率（83% vs. 73%, P=0.02）较对照组均有显著提高, 生活质量的下降幅度也显著小于对照组。在安全性方面, 联合贝伐单抗组能轻微增加已知的多西紫杉醇的治疗毒性, 联合贝伐单抗组出现3级以上出血、动脉栓塞等不良反应的发生率均不超过3.6%, 严重血液学不良反应也未较单纯化疗组有明显增加, 患者可耐受^[2]。

RiBBON-1试验评估了一线化疗（蒽环类、紫杉类和卡培他滨）联合贝伐单抗治疗初治转移性乳腺癌的有效性与安全性, 1 237例初治转移性乳腺癌患者入组, 随机接受两种一线方案, 一组为卡培他滨联合贝伐单抗或安慰剂, 另一组为紫杉类或蒽环类联合贝伐珠单抗或安慰剂。结果表明联合组与一线化疗对照组相比前者可以显著提高PFS, 卡培他滨联合贝伐单抗和对照组的PFS分别为8.6个月和5.7个月, 蒽环类或紫杉类联合贝伐单抗与对照组的PFS分别为9.2个月和8.0个月, 差异均有统计学意义（P=0.000 2, P=0.000 1）^{[3, 4]}。

这些研究结果均表明, 贝伐单抗无论与何种化疗药物联合, 对于转移性乳腺癌一线治疗均有很好的疗效, 能够显著延长患者的PFS、提高ORR, 且患者耐受性良好, 安全性可靠。2008年2月美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）通过快速审批通道批准了贝伐单抗+紫杉醇用于未接受化疗的HER2阴性转移性乳腺癌患者的一线治疗, 同时要求有更多研究证实这一联合治疗的收益。遗憾的是以上研究都没有显示贝伐单抗在延长总生存期方面的优势, 且在后续研究中贝伐单抗治疗导致了3级以上不良反应的增加。FDA统计数据显示, 研究中由贝伐单抗治疗引起的病死率为0.8%~1.2%, FDA认为贝伐单抗应用于女性转移性乳腺癌的疗效有限且风险较高, 于2010 年12月16日发布公告, 认为尚无充分的安全性和有效性的数据支持贝伐单抗用于女性转移性乳腺癌的治疗, 建议删除贝伐单抗的乳腺癌适应证。

2010年第46届美国临床肿瘤学年会（ASCO）上报告了以上三项临床研究（E2100、AVADO、RIBBON-1）Meta分析的结果, 共纳入2 447例转移性乳腺癌患者, 单纯化疗组和化疗+贝伐单抗治疗组的PFS分别为6.7个月和9.2个月, 差异有统计学意义（P=0.000 1）, 化疗+贝伐单抗治疗组的1年OS率为81.6%, 单纯化疗组为76.5%（P=0.003）, 但两组的中位总生存期无明显差异（P> 0.05）, 提示贝伐单抗联合化疗一线治疗转移性乳腺癌, 可显著提高患者的临床获益率并延长PFS; 尽管总生存期无显著差异, 但1年总生存率存在显著差异。我们认为虽然贝伐单抗并不能有效改善乳腺癌患者的总生存期, 但可以明显提高应答率, 症状性患者可从中获益, 生存质量有所提高。

此后的RiBBON-2试验评价了贝伐单抗联合化疗用于HER2阴性的转移性乳腺癌二线治疗的疗效与安全性, 共684例经治的HER2阴性的转移性乳腺癌入组, 随机以化疗联合安慰剂或贝伐单抗进行治疗直至疾病进展, 首要终点为PFS, 研究发现联合贝伐单抗组可以显著提高PFS（7.2个月 vs. 5.1个月, P=0.007 2）和10%的ORR（39.5% vs. 29.6%, P=0.019 3）, 但在OS方面无明显优势。在安全性方面, 联合组3级以上出血发生率为9%, 动脉栓塞发生率为3.1%, 不良反应发生率较对照组高（13.3% vs. 7.2%）。亚组分析发现, 23%（159例/684例）入组HER2阴性的转移性乳腺癌为三阴性乳腺癌, 其中联合组中位PFS较对照组显著延长（6.0个月 vs 2.7个月, P=0.000 6）, 中位OS有延长趋势（17.9个月 vs. 12.6个月, P=0.053 4）, 认为其中三阴性乳腺癌患者可以从联合贝伐单抗的二线治疗中获益^[5]。

对于HER2阴性的早中期乳腺癌（无远处转移）, 贝伐单抗是否有更好的效果?2012年von Minckwitz 发表在新英格兰医学杂志上关于贝伐单抗联合一线化疗（4周期EC序贯4周期D的标准方案）应用于早中期乳腺癌新辅助治疗的研究, 发现联合贝伐单抗组的病理完全缓解率高于一线化疗组（18.4% vs. 14.9%, P=0.04）, 三阴性乳腺癌中联合组的病理完全缓解率明显高于一线化疗组（39.3% vs. 27.9%, P=0.003）; 对于激素受体阳性亚组, 联合组的病理完全缓解率与一线化疗组无明显差异（7.7% vs. 7.8%, P=1.0）^[6]。该研究结果提示贝伐单抗联合化疗可以提高三阴性乳腺癌的病理完全缓解率。

总之, 目前研究表明贝伐单抗联合化疗可以提高晚期乳腺癌的PFS, 提高患者的生活质量, 目前尚未观察到晚期乳腺癌OS的改善, 虽然FDA已撤消了联合贝伐单抗治疗晚期乳腺癌适应证, 但其对于乳腺癌的治疗打开了一扇窗。以贝伐单抗为代表的抗血管生成治疗已经受到了众多肿瘤学家的重视, 但是与针对HER2阳性的靶向治疗相比, 研究数据仍不完善, 更多的数据有待于大型临床研究的揭示。贝伐单抗对于乳腺癌的治疗还有很长的路要走, 其是否存在最佳受益人群, 不同乳腺癌分子分型是否存在不同的疗效, 如何寻找真正能从贝伐单抗治疗中得到获益的亚组仍有待于进一步的临床试验和随访观察。