Smith IE, Pierga JY, Biganzoli L, et al. First-line Bevacizumab plus Taxane-based chemotherapy for locally recurrent or metastatic breast cancer： Safety and efficacy in an open-label study in 2 251 patients[J]. Ann Oncol, 2011, 22（3）：595-602.

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治疗人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2, HER2）阴性的局部复发或转移性乳腺癌时, 与单纯化疗相比较, 贝伐单抗联合化疗的一线治疗明显提高了疗效。

评估一线贝伐单抗联合紫杉烷一线治疗局部复发和转移性乳腺癌的安全性及疗效。

• 研究条件：ATHENA协作组, 37个国家参与。

• 研究时间：2006-09-22至2009-03-26。

• 研究方法：观察性研究。

• 研究对象：HER2阴性, 东部肿瘤协作组织评分（ECOG PS）为0~2分且未经先前化疗的局部复发或转移性乳腺癌患者。

入选标准：病理诊断明确, HER2阴性, 局部复发或转移性乳腺癌, ≥ 18岁, ECOG PS评分0~2分, 血液、肝肾功能正常。接受了前期放疗的患者在所有急性放疗相关毒副作用（脱发除外）都缓解后可入选。

排除标准：已有化疗史的局部复发和转移性乳腺癌（不包括早期辅助性化疗）, 伴内分泌治疗的局部复发和转移性乳腺癌; 已存在2级以上的周围神经病; 高出血风险; 有瘘管、4级的消化道穿孔或确诊6个月以内腹腔内脓肿病史者; 在开始治疗前28天内有大型外科手术史; 在首次注射贝伐单抗前24小时内有小型手术史; 未治愈的伤口、活动性胃溃疡或骨折; 未经控制的高血压; 妊娠或哺乳期; 有局部转移可经放疗治愈但要求局部切除的病人。

• 干预措施：贝伐单抗联合紫杉烷化疗一线治疗。主要是贝伐单抗和紫杉醇（35%）、多西紫杉醇（33%）、以紫杉烷为基础的联合治疗（10%）合用。

• 评价指标：安全性、中位肿瘤进展时间和有效率。

2 251位入组患者的中位年龄为53岁, 中位随访时间为12.7个月（95%可信区间为0.0个月~31.1个月）, 中位肿瘤进展时间为9.5个月（95%可信区间为9.1个月~9.9个月）。

在意向治疗患者中, 总体有效率（最佳反应）为52%。39%患者病情控制稳定。将未进行肿瘤评估或无法估计病情者（6%）视为无反应, 在2 120名有反应的患者中, 最佳有效率为55%。至数据截止时, 1 622名（72%）患者生存, 生存者的随访仍在进行。最常见的死亡原因是乳腺癌（24%）, 其他死因有：并发症（0.5%）、不良反应（0.4%）、化疗（0.3%）、贝伐单抗（0.2%）和其他未知原因（2.2%）。

最常见的严重不良反应是发热性中性粒细胞减少症（5.1%）, 其次是中性粒细胞减少症（3.6%）和发热（1.5%）。18.9%患者因为不良反应而永久终止贝伐单抗治疗, 最常见的不良反应有高血压（1.8%）、疲乏（1.2%）、蛋白尿（1.0%）、鼻出血（0.8%）、肺栓塞（0.8%）、呼吸困难（0.6%）、丙氨酸氨基转移酶升高（0.6%）、恶心（0.6%）、呕吐（0.5%）。205位（9.1%）患者在研究期间发现中枢神经系统转移, 其中4名患者出现过脑出血。首次治疗开始到诊断为中枢神经系统转移的平均间隔时间为10.5个月（95%可信区间0.0个月~27.3个月）。

• 贝伐单抗联合紫杉烷一线治疗广泛转移的乳腺癌患者, 耐受性好、不良反应发生率低。

• 此研究所得到的安全性和疗效数据与E2100、 AVADO和RIBBON1三期研究所得到的结果一致。

贝伐珠单抗治疗HER2阴性转移性乳腺癌（metastatic breast cancer, MBC）的4项Ⅲ 期随机对照研究（E2100、AVADO、RIBBON1和RIBBON2）的结果显示, 贝伐珠单抗联合化疗（一线或二线）可提高MBC的客观有效率（objective response rate, ORR）, 延长无进展生存期（progression free survival, PFS）, 但总生存（overall survival, OS）改善不明显, 增加了不良反应（22.6% vs. 35.2%）, 主要的Ⅲ /Ⅳ 级毒性, 表现为高血压、蛋白尿、出血和血栓性事件。在AVADO、RIBBON1和RIBBON2三项有安慰剂对照的Ⅲ 期研究中, ORR提高10%~20%, PFS延长1~2个月, 获益/风险比成为探讨的主要问题。

ATHENA是基于E2100和AVADO研究中贝伐珠单抗不良反应而设计的一项观察性研究, 评估在常规临床实践中MBC人群采用贝伐珠单抗一线治疗的安全性和有效性, 为临床提供更客观的安全性和疗效的数据。

研究纳入了全球37个国家（北美、澳洲、亚洲、欧洲）不同人种的人群, 具有普遍性和代表性。2 251例病人的样本量, 不良事件收集至贝伐珠单抗治疗结束后6个月, 可全面观察其不良事件及一些少见的严重不良事件。研究结果对临床有重要的参考价值。

试验结果进一步证实了贝伐珠单抗联合化疗（主要为紫杉类药物）对MBC有肯定的疗效, 总的不良反应发生率与AVADO研究相似, 略低于E2100和RIBBON1研究的结果, 毒性是可控制和易处理的。 但研究的中位随访时间较短（12个月）, 仍有16%的病人还在治疗中, 因此还需对毒性的发生率进一步观察和评估。

此外研究中的化疗药物主要是单药紫杉类（68%）及单药卡培他滨或长春瑞滨（共8%）, 它们与贝伐珠单抗的毒性没有重叠, 实际临床中铂类药物和吉西他滨等也是MBC的常用药物, 联合贝伐珠单抗后是否会导致肾损害, 致蛋白尿和出血（吉西他滨引起血小板减少）发生率增加, 这些都是常规治疗中应考虑的问题。

贝伐珠单抗与哪类化疗药物联合更好?从E2100、AVADO和RIBBON1试验的数据来看, 联合紫杉醇似乎获益更大（ORR提高1倍, PFS延长5.5个月）, 但本研究计划的亚组分析显示联合紫杉醇或多西紫杉醇的ORR（49.3% vs. 58.6%）和肿瘤进展时间（9.8个月vs. 8.8个月）相似, 但优于与非紫杉类联合。故选择哪类化疗药物要根据具体病情并兼顾不良反应是否叠加。

贝伐珠单抗治疗是否有优势人群, 特别是对三阴性乳腺癌? 本研究纳入三阴性乳腺癌病人577例, 但化疗方案不统一, ORR 47%, TTP 7.2个月, 与文献报告的HER2阴性 （不管ER状态）乳腺癌结果相似, 并不好于整组结果（ORR 52%, 肿瘤进展时间 9.5个月）, 而在RIBBON2（二线治疗）研究的亚组分析中发现, 三阴性乳腺癌患者从治疗中获益更大（中位PFS 6.0个月vs. 2.7个月, P=0.000 6）, 因此还需要设计良好的前瞻性随机研究来进一步评估贝伐珠单抗联合化疗对三阴性乳腺癌的作用。

总之, ATHENA研究进一步肯定了贝伐珠单抗对普通MBC的治疗作用, 严重不良反应发生率低, 与既往的报告一致, 临床中若仔细选择合适的病人, 充分考虑病人的基线情况和药物的毒性, 治疗中密切监测不良反应, 是安全和有效的。