Brufsky AM, Hurvitz S, Perez E, et al. RIBBON-2： A randomized, double-blind, placebo-controlled, phase Ⅲ trial evaluating the efficacy and safety of Bevacizumab in combination with chemotherapy for second-line treatment of human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer[J]. J Clin Oncol, 2011, 29（32）：4286-4293.

1a。

• 转移性乳腺癌（metastatic breast cancer, MBC）病人的一线治疗中, 此前的3个Ⅲ 期临床试验（E2100、AVADO和RIBBON-1）已经证实, 贝伐单抗联合多种化疗药物, 都可以提高患者的无进展生存率（progression-free survival, PFS）。

• 在转移性乳腺癌的二线治疗中, 包括抗微管蛋白药物（紫杉类、长春瑞滨）以及抗代谢药物（卡培他滨、吉西他滨）在内的很多药物, 被证明有效, 但是没有哪种药物显示出效果更优。

• 尽管联合细胞毒药物带来了PFS的少许增加, 但是总生存率（overall survival, OS）没有改善, 而且毒副作用一般都大于单药治疗。

• E3200临床研究证实贝伐单抗联合化疗在转移性结肠癌病人二线治疗中疗效明显。此前的AVF2119g Ⅲ 期临床研究在重度转移性乳腺癌病人中比较贝伐单抗+卡培他滨联合治疗与单用卡培他滨结果显示, 尽管PFS没有变化, 但是客观缓解率（objective response rate, ORR）明显提高。

在那些曾经接受过一次细胞毒素疗法的人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的MBC病人中, 通过将贝伐珠单抗和标准化疗方案连用与标准化疗方案单用相比较, 评价MBC病人在二线治疗中应用贝伐珠单抗联合化疗的疗效与安全性。

• 研究时间：2006年2月至2008年7月。

• 研究方法：多中心安慰剂对照随机双盲Ⅲ 期临床试验。

• 研究对象：病理确诊的局部复发或者转移性乳腺癌患者, 并曾经接受过一次细胞毒药物治疗。

纳入标准：按东部肿瘤协作组（ECOG）评价功能状态为0或1分。

排除标准： HER2阳性; 之前接受过贝伐单抗或者其他血管表皮生长因子通路靶向药物治疗; 未经治疗的脑转移; 不稳定型心绞痛; 纽约心脏协会心功能评级为充血性心力衰竭超过Ⅱ 级; 心肌梗塞、休克病史; 过去6个月内短暂缺血性心脏病发作史; 临床症状明显的周围血管病; 出血体质或者凝血障碍; 过去6个月内有腹部瘘、胃肠穿孔病史; 严重的不能治愈的外伤或者器官功能障碍。

• 干预措施： 研究者选择用卡培他滨、紫杉类、吉西他滨或者长春瑞滨做化疗药, 然后通过分层动态随机化算法将病人按2∶ 1的比例随机分配到化疗+贝伐单抗组或化疗+安慰剂组。

化疗药物一直维持给予直到疾病进展、不可耐受的毒性反应、研究者决定终止或者死亡其中任何一种情况出现。如果在疾病进展之前终止化疗, 病人将继续接受贝伐珠单抗或者安慰剂单药治疗。

贝伐珠单抗或者安慰剂的剂量都是每3周15 mg/kg或每2周10 mg/kg （取决于化疗方案）, 一直维持给予直到疾病进展、不可耐受的毒性反应、研究者决定终止、完成36个月的贝伐珠单抗治疗或者死亡其中任何一种情况出现。期间不允许减量, 如果严重副作用使得必须终止贝伐珠单抗或者安慰剂治疗时, 当治疗重新开始时, 剂量仍不改变。

• 评价指标：

主要终点指标是PFS。次要终点指标包括个体化疗方案中的OS、ORR、客观缓解持续时间、1年生存率和安全性。

• 本研究共入组684例病人, 安慰剂组225人, 贝伐珠单抗组459人。 中位随访时间为15个月。

• 贝伐珠单抗联合化疗在治疗中显示出明显的优势。中位PFS由5.1个月增加至7.2个月（PFS分层危险比为0.78, 95%可信区间为0.64~0.93, P=0.007 2）。安慰剂组和贝伐珠单抗组ORR提高10%的比例分别为39.5%和29.6%（P=0.019 3）, 这与之前的研究结果一致, 差异无统计学意义, OS的差异无统计学意义。与贝伐珠单抗治疗相关的最常见的3级副反应为高血压 （9.0%）和蛋白尿 （3.1%）。导致治疗终止的副反应数在贝伐珠单抗治疗组高于安慰剂组, 分别为13.3%、7.2%。

在HER2阴性的转移性乳腺癌病人的二线治疗中应用贝伐珠单抗联合常用化疗方案提高PFS, 并且与之前的Ⅲ 期临床试验比较, 其安全性较好。

美国FDA基于2005年ASCO会议上报告的一项转移性乳腺癌Ⅲ 期临床研究（E2100）的结果, 批准贝伐单抗用于进展期乳腺癌进入加速审批程序, 该研究表明, 一线选择紫杉醇加用贝伐单抗与单用紫杉醇相比, 使转移性乳腺癌无进展生存期提高1倍（风险比0.48, P< 0.000 1）, 分别为11.3个月和5.8个月, 缓解率也提高1倍, 分别为48.9%和 22.2%（P< 0.000 1）。在欧洲, 贝伐单抗则于2007年3月获得用于治疗转移性乳腺癌的正式批准, 该研究结果分别在2007年的新英格兰医学杂志和2009年美国临床肿瘤学杂志上发表^{[1, 2]}。此后, 基因泰克向FDA提交了另一个Ⅲ 期临床研究的阳性结果汇总, 即AVADO试验（贝伐单抗+多西紫杉醇比较单用多西紫杉醇）, 同样证实贝伐单抗联合多西紫杉醇较单药多西紫杉醇显著提高患者的无进展生存期和肿瘤缓解率^[3]。美国FDA 2008年对AVADO连同第三个转移性乳腺癌一线治疗Ⅲ 期临床研究（RIBBON-1）的数据进行了全面审核, 结果这些临床研究的总生存时间均没有得到延长, 而高血压、流血与出血、胃肠等部位穿孔、心血管事件等副作用增加, 但是FDA还是在争议中于2008年3月批准贝伐单抗联合紫杉醇化疗一线治疗进展期HER2阴性乳腺癌适应证, 随后, 在乳腺癌适应证方面, 贝伐单抗被推到了争论的浪尖上。

2010年7月20日美国FDA咨询委员会以12对1的比例建议撤销贝伐单抗治疗乳腺癌的适应证, 使其适应证是否保留的争议进入到白热化, 争论的焦点是, 在缺乏总生存率收益的情况下, 替代终点（如无进展生存期）的显著改善是否可预测乳腺癌患者的治疗收益。一方面, 乳腺癌患者认为这是“ 救命药” , 另一方面, 政府、保险机构、医生和媒体也在争论, 花这么多钱使用这样一种药物是否值得?美国FDA专家委员会认为, 尽管贝伐单抗能延缓肿瘤的生长, 但是没有证据表明其能帮助患者延长生存和提高生活质量, 相反还有严重和危及生命的风险的证据^[4], 因此于2011年11月18日宣布撤销贝伐单抗治疗乳腺癌的批准, 但仍然批准用于治疗某些结肠、肺、肾脏及脑部等肿瘤。

RIBBON-2是一项随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ 期临床研究, 评估HER2阴性复发转移性乳腺癌二线选择化疗联合贝伐单抗治疗的疗效与安全性, 与以往贝伐单抗三个关键性临床研究E2100、AVADO和RIBBON-1一样, 选择的病例都是HER2阴性患者, 但RIBBON-2是二线治疗。在随访15个月后, 结果同样证实了贝伐单抗联合紫杉醇、卡培他滨、吉西他滨较单药化疗明显延长无进展生存时间, 中位无进展生存时间分别为7.2个月和5.1个月, 疾病进展风险降低22%（风险比0.78, P=0.007 2）。而且肿瘤缓解率也有提高趋势, 达到39.5%和29.6%（P=0.019 3, 但事先设定的α 为P< 0.01）。但是中期分析时, 总生存改善的差异仍没有统计学意义（18.0个月对16.4个月, 风险比0.90, P=0.374 1）。最常见的3/4度毒性是贝伐单抗引起的高血压（9.0%）和蛋白尿（3.1%）, 并导致更多的治疗中断（13.3%对7.2%）。

RIBBON-2的首要研究终点为无进展生存, 并获得了阳性的研究结果, 此前（2005年）报告的关于贝伐单抗联合卡培他滨二线治疗复发转移性乳腺癌临床研究（AVF2119g试验）却没有得到PFS的改善, 仅有肿瘤缓解率的提高（19.8%对9.1%, P﹤0.001）^[5]。不过, 两个临床研究入组的病例组成之间有明显差别, AVF2119g试验入组的全部为蒽环类和紫杉类经治患者, 且大约40%至少是经二线治疗的患者（联合组和卡培他滨单药组分别为38.8%和41.3%）, 20%的患者是辅助化疗后12个月内进展, 而且允许HER2阳性患者入组, 最终分析时还发现20%（93/462）违反入组标准。因此, 就贝伐单抗联合化疗二线治疗HER2阴性转移性乳腺癌的疗效与安全性研究, RIBBON-2是一个高质量的研究, 值得临床参考。

RIBBON-2研究的亚组分析结果似乎和RIBBON-1相似, 贝伐单抗联合化疗在各亚组均有效, 不受受体状态、年龄、既往治疗情况、转移灶数目、无病（进展）间期甚至药物类型等因素影响, 但是单纯骨转移获益少, 联合紫杉醇为最佳搭档。本组长春瑞滨联合贝伐单抗疗效不如单药长春瑞滨, 可能与入组例数少（76例）和基线不平衡有关, 由于该研究的化疗方案由研究者自行选择, 因此组别间会出现不平衡, 如紫杉醇、吉西他滨、卡培他滨和长春瑞滨病例数分别为44%、23.4%、21.1%和11.1%, 而且“ 长春瑞滨+贝伐单抗” 组和长春瑞滨组三阴性乳腺癌的比例分别为39.6%和17.4%, 相差2倍以上, 一线治疗的中位缓解时间短（9个月对12个月）, 但内脏转移少（73.6%对91.3%）。紫杉醇、吉西他滨、卡培他滨各组基线特征基本平衡, 因此, 他们各自与贝伐单抗联合二线治疗HER2阴性转移性乳腺癌均显示出能改善无进展生存, 且三组间差异无统计学意义（P=0.284 3）。

贝伐单抗的安全性一直是争论的焦点, 本研究同样发现, 3度及以上不良反应在贝伐单抗组更多见, 主要是高血压、蛋白尿、伤口并发症和消化道穿孔等, 此外还可能有精神错乱、癫痫发作、脑水肿、器官损伤与衰竭、卒中等。但回顾既往的临床研究, 这些毒副作用并非乳腺癌所特有, 非小细胞肺癌和胃肠道肿瘤患者可能存在更高的风险, 而且, 随着肿瘤科医生对药物特性的进一步认识和安全性意识加强, 贝伐单抗相关的毒副作用会逐步做到可控。

如果该研究终期分析时改善无进展生存能够转化为总生存优势, 关于贝伐单抗晚期乳腺癌适应证之争必将重新点燃, 即使是现在, 作为乳腺内科医生完全有理由相信, 一部分乳腺癌确实可以从贝伐单抗治疗中获益, 关键是选择合适的人群和副作用监测与防治。最近, 就在FDA撤销适应证不久, 美国NSABPB-40试验和GeparQuinto（GBG44）试验有关新辅助化疗联合贝伐单抗的初步结果同期登在2012年1月26日《新英格兰医学杂志》上^{[6, 7]}。两项研究的主要终点是病理完全缓解率, NSABPB-40研究发现加用贝伐单抗的效果在激素受体阳性和三阴性乳腺癌中均明显提高, 分别从15.1%提高至23.2%和由47.1%提高至51.5%。GeparQuinto试验中, 仅三阴性乳腺癌患者加用贝伐单抗提高应答率（分别为39.3%和27.9%）, 而激素受体阳性肿瘤患者中应答率相近（分别为7.7%和7.8%）。由于我们仍不清楚以病理完全缓解率作为替代终点的显著改善能否在今后转化为生存的获益, 同时鉴于该适应证撤销不久, 这些研究结果均无法平息有关贝伐单抗的争论。贝伐单抗再显曙光有待时日。