卵巢恶性肿瘤的发病率在女性常见恶性肿瘤中所占的百分比为2.4%~5.6%。在女性生殖道肿瘤中占第三位, 且70%的患者初次就诊时已为中晚期, 这与卵巢癌早期临床症状、体征不明显及各项辅助检查亦难以发现小的病灶有关。肿瘤标志物对于肿瘤的早期发现、病情监测及靶向治疗具有重要意义。卵巢癌肿瘤标志物中研究得最多、临床应用最广泛的当属CA125。但CA125在一些妇科良性疾病, 如子宫内膜异位症、卵巢良性肿瘤、盆腔炎等也可升高, 另外, 月经期、早孕、剖腹探查术等情况也可以致CA125升高。有研究报道, 约有20%的卵巢癌中缺乏其抗体的表达, CA125水平在早期卵巢癌中40%~50%不增高^[4]。故需要寻找一种新的肿瘤标志物来补充CA125的不足。

HE4又名WFDC2, 其基因的cDNA是1991年在人附睾的上皮远端分离出来, 其编码的蛋白质主要由WAP类型的4个二硫键核心（WFDC）组成。将HE4应用于诊断卵巢癌, Hellstrom等^[6]最先用HE4蛋白通过酶联免疫吸附方法（ELISA）进行双盲检测, 结果发现, HE4检测卵巢癌的敏感性与CA125相当, 而特异性更高。2008年Moore等^[7]报道, 对于单一卵巢癌标志物而言, 血清HE4诊断卵巢癌的敏感性为72.9% 、特异性为95%; 就组合卵巢癌标志物来说, CA125和HE4联合检测的敏感性达76.4%、特异性95%; 如再联合其他肿瘤标志物检测, 敏感性增加幅度极低。对于Ⅰ 期病变, HE4为最佳单用标志物, 因为联合检测CA125或其他卵巢肿瘤标志物, 并不能增加其敏感性。Montagnana等^[5]将HE4用于鉴别盆腔包块的良恶性, 对99例患有妇科肿瘤的患者和40例有良性盆腔包块的患者及12例健康对照者均在术前抽血检测CA125和HE4, 结果发现：CA125和HE4血清水平的中位数值在卵巢癌中远远高于健康对照者和良性疾病患者, HE4的敏感性和特异性均高于CA125, 并且认为HE4是一个有前途的卵巢肿瘤标志物。本研究用循证医学的方法对此进行Meta分析, 目的是进一步探讨HE4在诊断卵巢癌中的价值。

本研究应用循证医学的方法对血清HE4应用于卵巢癌的诊断进行了Meta分析。将入选的16项共946例卵巢癌患者、1 563例良性卵巢疾病和健康对照研究进行分析, 异质性分析显示同质性差, 予剔除相关5篇文章后显示, 同质性好, P=0.21, I²=23.1%。用随机效应模型分析HE4诊断卵巢癌的敏感性为75%, 95%可信区间为0.68~0.81; 特异性为0.95, 95%可信区间为0.93~0.97; 阳性预测值为0.89, 95%可信区间为0.84~0.95; 阴性预测值为0.86, 95%可信区间为0.81~0.90。说明HE4作为卵巢癌标志物应用于临床是有前途的。另外, 通过偏倚分析, 本研究的“ 漏斗图（funnel plot）” 显示不对称, 图形底部缺角, 提示该研究存在偏倚。需要通过收集更多的大规模随机对照试验数据, 提高研究的质量来解决这个问题, 此外, 目前还有许多文献报道对血清HE4进行了检测, 但文章中没有正常值进行阳性及阴性分类, 只提到卵巢癌、良性疾病和对照组的中位数值或者范围, 需要与原作者进一步联系获取原始数据。以期计算出卵巢癌及对照组的阳性例数, 才能用RevMan软件进行Meta分析。

Meta分析作为一种新的文献研究方法, 能系统、客观地对多个研究结果进行综合评价, 从而提高了检验统计效能, 是循证医学合理配置资源和提高资源有限使用效率最有效的工具之一 。本研究就原始文献的卵巢癌和对照组的经HE4检测的阳性例数和总例数进行了Meta分析, 计算出其敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值, 与目前常用的卵巢肿瘤标志物CA125比较而言, 其敏感性相差不大, 但特异性更高。目前已有数篇文章报道了HE4对早期卵巢癌的诊断, 其敏感性为76.9%~82.7%, 较CA125的45.9%高^{[5, 8]}。亦有文献报道HE4用于卵巢癌病情监测, Allard^[9]等报道83.8%的患者CA125或HE4水平与临床状态相符, 该项研究进一步说明HE4可以作为临床上监测卵巢癌复发的标志物, 而且与CA125具有一致性。以上研究均说明HE4作为卵巢癌标志物在卵巢癌的诊断及病情监测中均有一定价值, 但目前的报道均为一些分散的小样本病例, 血清HE4对卵巢癌的诊断及病情监测的价值, 尚需要大规模多中心的随机研究, 希望通过更多的随机对照临床试验丰富Meta分析的证据, 获得更有科学价值的系统评价结果。