T790M和c-MET扩增占EGFR-TKI获得性耐药的50%以上, 另外近一半的机制仍未完全明确。近日《Nature Genetics》在线发表了一项研究报道。Zhang等首先构建获得性耐EGFR-TKI的体内和体外模型, 这些模型中无T790M突变和MET激活, 与实验组相比较, 虽然MET表达上调, 但是AXL上调最高, 并在88%（15/17）的异体移植肿瘤中表达升高, 而且编码AXL配体的基因GAS6也升高（8/17, 47%）, aCGH（array-comparative genomic hybridization）分析显示AXL和GAS6没有扩增, DNA测序显示AXL也没有突变。因此研究者提出设想：AXL过表达和活化可能导致EGFR-TKI耐药。进一步的研究显示：总的AXL蛋白和磷酸化AXL蛋白也高表达, 另外还发现AXL活性增加和上皮-间质转变有关, 而抑制AXL能恢复对厄洛替尼的敏感性。最后, 研究者在获得性EGFR-TKI耐药的患者肿瘤标本中也发现AXL和其配体GAS6表达增加（仅次于T790M）。这些数据证明AXL激酶激活导致EGFR-TKI耐药, AXL可作为预防和克服EGFR突变型肺癌对EGFR-TKI耐药的靶点。[Nature Genetics, 2012, July 1.（Epub ahead of print）]