Foy M, Yip R, Chen X, et al. Modeling the mortality reduction due to computed tomography screening for lung cancer[J]. Cancer, 2011, 117（12）：2703-2708.

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通过建立数学模型来筛查和早期治疗已被证明可以有效降低特定疾病的死亡率。近来, 这种方法被大量用于肺癌的研究。由于美国全国肺癌筛查试验（the National Lung Screening Trial, NLST）结果并未最后完成, 关于计算机断层扫描（CT）能否降低肺癌死亡率仍存在争议。本研究采用建立数学模型的方法来验证CT扫描能否降低肺癌死亡率。

评估早期CT筛查能否降低肺癌死亡率。

• 美国国家肿瘤协会肿瘤介入和监控建模网络（the Cancer Intervention and Surveillance Modeling Network, CISNET）资助。

• 单中心、前瞻性临床对照研究。

• 研究时间：1993-2004年。

• 研究对象：无肺癌病史, 无石棉暴露史, 年龄50~84岁的无症状吸烟者, 包括现在和既往吸烟者。

• 评价指标：标准死亡率（standardized mortality ratio, SMR）、预测死亡人数、实际死亡人数、死亡减少率。

• 干预：基线剂量CT扫描。

• 研究方法：该研究入组志愿者接受一次或两次CT扫描, 研究者通过随访得到实际肺癌相关死亡人数。同时采用CISNET建立的肺癌死亡率预测模型计算该入组人群的肺癌相关死亡率。将实际死亡人数与预测死亡人数以及校正后的预测死亡人数比较, 得到标准死亡率和死亡减少率, 以评估CT扫描能否降低肺癌死亡率。

本研究共纳入7 995例志愿者, 所有入组者在1994-2004年间接受基线CT检查, 其中5 863例在基线检查后的7~18个月之间接受了第二次CT检查。截至2005年12月31日, 实际观察到64例因肺癌死亡。根据CISNET的数学模型预测, 该研究人群的死亡人数为117.7例（95%可信区间98~139例）, 纳入健康志愿者偏倚校正后, 预测死亡人数为111.3例（95%可信区间91~132例）。肺癌相关的死亡率减少45.6%（95%可信区间34.7%~54.0%, P< 0.001）, 纳入健康志愿者偏倚校正后死亡率减少42.5%（95%可信区间29.7%~51.5%, P< 0.001）。

CT检查可降低肺癌死亡率, 但需进一步探讨哪类人群需行检查以及合适的检查频率。

近年来, 肺癌发病率不断上升, 对高危人群进行筛查则可发现早期肺癌患者。目前临床常用的筛查方法仍然是从70年代开始沿用至今的常规胸片检查, 而大多数早期肺癌在胸部X线检查中可能被漏诊, 因此常规X线筛查达不到早期诊断肺癌的要求, 迫切需要寻找新的筛查方法, 近年来最有希望的肺癌筛查工具是低剂量CT。

迄今为止公认的评价肺癌筛查效果的“ 金标准” 是死亡率的降低。美国国立癌症研究所早在上世纪曾启动了几项X线胸片和痰细胞学肺癌筛查试验, 结果发现了很多肺癌病例, 但都没有降低肺癌的死亡率。进入二十一世纪后, 用低剂量CT筛查肺癌的研究逐渐增多, 其中最著名的一项是2006年发表在新英格兰医学杂志上的ELCAP （Early Lung Cancer Action Program）研究^[1]。研究结果显示, 低剂量CT能发现85%的Ⅰ 期肺癌, 术后10年生存率达92%。由此认为, 低剂量CT可以用作肺癌高危人群的筛查。然而ELCAP试验未设立随机对照组, 故无法证明低剂量CT筛查可以较常规X线筛查降低死亡率。因此2010年版《NCCN肺癌临床实践指南》并未推荐CT筛查。

在这一背景下, 美国国立肺癌筛查试验（NLST）小组进行了一项多中心大样本随机对照试验。这项大型研究的入组时间很短, 从2002年8月到2004年4月, 3年入组时间, 共招募了来自全美33个医学中心的53 454例受试者, 均为有着30年每天一包烟或15年每天两包烟吸烟史的人, 年龄55~74岁。受试者被随机分为两组, 一组（n = 26 722）接受3次每年1次的低剂量CT扫描, 另一组（n = 26 732） 接受3次每年1次的胸部X线检查。之后随访5年, 数据采集的截止日期为2009年12月31日。结果低剂量CT组的阳性率为24.2%, 胸部X片组为6.9%; 与胸部X片筛查组相比, 低剂量CT筛查组的肺癌死亡率降低了20.0%（95%可信区间6.8%~26.7%, P=0.004）; 低剂量CT筛查组的任何原因导致的死亡率降低了6.7%（95%可信区间1.2%~13.6%, P=0.02）。中期分析结果显示两组患者的肺癌死亡率存在显著差异, 考虑到患者的利益, 数据和安全监测委员会于2010年10月20日决定提前终止NLST研究。

该研究结果为老年高危人群从低剂量CT筛查中获益提供了客观证据。其最终结果于2011年8月4日正式发表于新英格兰医学杂志^[2], 被国际肺癌论坛认为是影响肺癌历史的重要文献之一。这是第一次在随机对照试验中证实低剂量CT筛查可以降低肺癌死亡率, 这一研究堪称CT筛查肺癌的里程碑。鉴于此, NCCN指南在2012年第1版中将低剂量CT纳入筛查标准。

在新英格兰医学杂志NLST研究正式发表之前2个月, Cancer杂志发表了本篇关于肺癌CT筛查的文章, 两篇文章最大的不同点是对照组的设定方式：新英格兰医学杂志NLST研究用X线筛查作为对照组, 而本项研究用美国国立癌症研究所癌症干预与监测模型系统 CISNET开发的数学模型作为对照组来预测肺癌死亡率。本研究的试验组则是7 995例有吸烟史的志愿者, 每年行CT扫描一次。对照组用数学模型模拟随访10年, 不做任何筛查, 结果有117.7例死亡, 而CT扫描组有64例死亡病例, 试验组死亡率降低了45.6%, 研究结果表明CT筛查后早期治疗能够降低肺癌死亡率。作者分析原因, 认为是由于CT扫描能够更早期发现肺部结节以及早处理。

事实上CISNET系统建立了多种模型来预测不同癌症的死亡率, 并且在预测死亡率的过程中考虑到了性别及吸烟状况对结果的影响, 因此其预测结果更加可信, 而且这些模型通过了公共国家数据库的验证。另外还有一些报道用其他模型来评估CT扫描的作用, 例如McMahon等应用肺癌策略模型预测在Mayo诊所行CT扫描病例的死亡率, 发现与模型预测的结果相比, CT扫描可以降低28%的死亡率; 另外一项研究针对已发表的6篇关于CT扫描的文献进行预测, 结果发现, 与预测结果相比, CT扫描可降低肺癌死亡率23%。这些试验数据均比NLST的结果好, 原因在于CISNET的数学模型只是设了虚拟的对照, 并不像NLST研究用X线筛查作为对照, 因此本文作者认为NLST研究低估了CT筛查的效率。但本研究毕竟不是随机对照试验, 其试验结果还需要进一步在严格设计的随机对照试验中加以证实, 这样的随机对照研究中对照组必须是不做任何筛查的志愿者。

2012年5月JAMA发表的一篇综述系统评价了CT筛查肺癌的优缺点^[3], 指出低剂量CT筛查对高危患者有益, 但筛查的不利之处和试验结果的普遍性仍存在不确定性。下一步将需要更多的研究来区别哪些个体需要CT筛查、筛查的频率以及发现的肺部结节应如何处理, 同时强调建立特定的CT筛查机构。

尽管低剂量CT筛查的优点很明确, 但也存在一些难以避免的缺点, 如多次CT扫描会增加患者的辐射暴露; CT诊断的假阳性结果可能会增加患者的心理或经济负担。随着CT技术的发展以及医师们对CT结果解读能力的不断提高, 使用低剂量CT 代替常规X线筛查肺癌是必然的趋势。