Saghir Z, Dirksen A, Ashraf H, et al. CT screening for lung cancer brings forward early disease. The randomised Danish Lung Cancer Screening Trial： Status after five annual screening rounds with low-dose CT[J]. Thorax, 2012, 67（4）：296-301.

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• 大多数肺癌患者确诊时已为晚期, 很难通过手术治愈, 因此早期发现尤为重要。既往的研究发现肺癌筛查能够发现更多的早期肺癌。

• 低剂量螺旋CT筛查肺癌能否降低死亡率和晚期患者人数、有无导致过度诊断尚不明了。

前瞻性随机对照筛查研究评价低剂量螺旋CT筛查肺癌能否降低死亡率。

• 研究条件：丹麦哥本哈根Gentofte大学医院。

• 研究起止时间：2004年10月1日至2006年3月31日。

• 研究方法：非盲、前瞻性随机对照试验。

• 研究对象：4 104例男性和女性入组, 签署知情同意书。

入组标准：年龄50~70岁; 吸烟者或既往吸烟者, 吸烟指数≥ 20包年; 能够不间断地爬2层楼楼梯（36级台阶）; 肺功能测定第1秒用力呼气量至少是预计值的30%。

排除标准：体重> 130 kg, 既往接受过肺癌、乳腺癌、恶性黑色素瘤、肾上腺样瘤的治疗; 5年内患过其他恶性肿瘤; 2年内患过肺结核; 任何严重疾病所致的预计生存期短于10年; 任何原因所致前一年进行过胸部CT检查。

• 干预措施：筛查组和对照组每组2 052例受试者。筛查组每年接受1次低剂量胸部CT筛查连续5年（基线水平和随后4年的筛查）。所有受试者每年到筛查中心进行肺功能检查和关于健康状况、生活方式、吸烟情况及社会心理的问卷调查。由2名有经验的胸部放射专业医生阅读筛查组受试者所有的CT片并记录结节的部位、大小和形态学特征。无结节或结节≤ 5 mm（第2类）和具有良性特征最大直径≤ 15 mm的结节（第1类）认为是阴性。不具有良性特征直径介于5~15 mm之间的结节（第3类）在3个月后复查。结节> 15 mm（第4类）或快速增大的结节（体积增长> 25%）（第5类）由胸内科医生进行进一步诊断检查。发现阳性结果的参与者需要由来自Gentofte 大学医院和Bispebjerg大学医院的胸内科医生进行进一步的诊断。基于影像学检查结果进行个体化的诊断, 包括增强CT、PET-CT、支气管镜活检、支气管内超声、经食管超声、CT引导下经皮肺穿刺活检以及纵隔镜, 必要时进行胸腔镜手术。

• 评价指标：主要指标为评价每年进行低剂量螺旋CT筛查能否降低至少25%的肺癌死亡率。次要指标为：每组总死亡率、患肺癌人数、5年生存率、诊断时分期、手术切除率、吸烟行为的影响、诊断的假阳性率、社会心理状况及丹麦CT筛查的卫生经济学评价。

筛查组和对照组参与者在年龄、性别、肺功能、吸烟情况方面差异均无统计学意义, 末次筛查于2010年3月完成。两组平均每年参与率均很高（95.5% vs. 93.0%, P< 0.001）。在5次筛查中共记录611例参与者的1 029个非钙化结节（第2~4类）。与基线相比, 后4次筛查第2~4类结节的检出率并不高（P< 0.001）。基线的假阳性率为7.9%, 后4次的假阳性率为1.7%（34）、2.0%（39）、1.6%（32）、1.9%（35）。筛查组共确诊69例肺癌, 总检出率0.70%。基线时肺癌检出率为0.83%, 平均每年检出率为0.67%（P=0.535）。48例（70%）为早期肺癌（Ⅰ ~Ⅱ B 期非小细胞肺癌和局限期小细胞肺癌）, 21例（30%）为晚期肺癌（Ⅲ A~Ⅳ 期非小细胞肺癌和广泛期小细胞肺癌）。对照组共确诊24例肺癌。8例（33%）为早期肺癌, 16例（67%）为晚期肺癌。筛查组确诊的肺癌多于对照组（69例 vs. 24例, P< 0.001）, 尤其是早期肺癌更多（48例 vs. 21例, P=0.002）, 晚期肺癌两组没有差异（21例 vs. 16例, P=0.509）。末次筛查时筛查组和对照组分别有61例和42例患者死亡（P=0.059）, 分别有15例和11例死于肺癌（P=0.428）。

低剂量螺旋CT筛查肺癌可以提高早期肺癌的检出率, 到目前为止尚未观察到死亡率及晚期患者人数的下降。筛查组发现更多的肺癌在一定程度上为过度诊断, 需要进一步的随访。

近期研究报告, 中国近30年肺癌发病率上升了465%, 女性上升尤其明显^[1]。尽管有些地区的癌症死亡率有下降趋势, 但中国总体上肺癌和乳腺癌的死亡率仍呈上升趋势。肺癌平均5年生存率不足15%, 早期（Ⅰ 期）肺癌的5年生存率却高达65%, 晚期（Ⅳ 期）肺癌的5年生存率不足0.5%。因此能够发现早期肺癌对提高5年生存率、降低死亡率至关重要。已报道在欧美和日本利用低剂量螺旋CT（low-dose computed tomography, LDCT）进行肺癌筛查, 肺癌检出率1%~2%, 其中早期肺癌占80%以上, 其5~10年生存率超过80%^{[2, 3]}。

本文是丹麦的一项LDCT随机筛查试验（Danish Lung Cancer Screening Trial, DLCST）的结果。研究者通过对4 104例健康肺癌高危人群连续5年LDCT筛查, 期望发现早期肺癌, 降低死亡率。结果显示, LDCT筛查能检出更多的Ⅰ ~Ⅱ B期肺癌, 与不筛查健康高危人群比较具有显著差异; 同时发现晚期肺癌的检出率及降低肺癌死亡率差异却没有统计学意义。究其原因我们考虑可能和该研究的样本量较少有关, 或许随着随访时间的延长, 在降低肺癌死亡率方面有所差异。目前LDCT技术已有较大改进, 辐射剂量最高不超过5.0 mSv, 明显低于常规CT。LDCT扫描序列设计相关参数也进行了标准化, 体重、身高都是考虑因素, 扫描剂量根据体重指数来设定。但该研究没有对LDCT扫描序列设计进行标准化, 而将入组人群一律设定为体重小于130 kg, 从而使所有筛查者都采用统一的扫描参数, 不同体重指数的人采用同剂量扫描所带来的辐射损伤应该是有差别的。该研究没有对筛查试验的不良事件进行统计和分析。

虽然DLCST研究没有得到降低死亡率的结果, 但是2011年8月《新英格兰医学杂志》发表的美国国家肺癌筛查试验结果却证实：与胸部X线比较, LDCT筛查能够降低20%的肺癌死亡率以及7%的所有原因死亡率^[4]。并且能够发现更多的Ⅰ A期肺癌, 而报道显示Ⅰ A期肺癌5年生存率为75%, 明显高于晚期肺癌（< 0.5%）。基于美国国家肺癌筛查试验以及其他大规模筛查试验的证据, 2012年NCCN肺癌筛查指南推荐针对高危人群应用LDCT进行肺癌筛查^[5], 并且确定了LDCT进行肺癌筛查的标准化参数以及推荐人群。

尽管如此, LDCT应用于肺癌的筛查仍然是有争议的。首先, 至今仍然不能排除LDCT致癌的潜在风险。一项研究显示如果高危人群自50岁开始胸部LDCT筛查直至75岁, 则其与辐射剂量相关的肺癌发生风险中位数为1.8%（0.5%~5.5%）, 同时可能存在与吸烟具有协同诱发肺癌的高风险。而如果LDCT筛查在生存获益方面超过5%, 权衡利弊就不要高估其诱发癌症的风险^{[6, 7]}。其次, LDCT筛查具有一定的假阳性率, 而对于筛查阳性的患者进行进一步诊断需要承担的风险以及心理压力等都是需要考虑的问题。因此, 需要联合其他的低创伤、低风险的检查手段来降低LDCT筛查的假阳性率。再者, 我们不得不考虑LDCT筛查可能对某些患者做出了过度诊断; 人们发现肺癌中存在的惰性肿瘤具有良好的预后, 而通过筛查诊断后给予积极的治疗似乎造成了过度诊断和治疗, 同时提高了治疗所造成的并发症发生率。因此, 综合以上各方面, LDCT筛查能够早期发现肺癌并降低死亡率, 但也存在许多需要进一步解决的问题, 因此临床医生应充分衡量利弊, 通过更多的研究来评估LDCT所带来的益处与风险。