引用本文
张艺军, 裴静娴, 王月刚, 吴平生. 钙离子拮抗剂和肾素-血管紧张素系统阻断剂对高血压动脉僵硬度作用差异的荟萃分析.循证医学, 2012, 12(4): 210-216
ZHANG Yi-jun, PEI Jing-xian, WANG Yue-gang, WU Ping-sheng. Meta Analysis of the Effects of Calcium Channel Blockers or Renin-Angiotensin System Blockers on Arterial Stiffness in Hypertension. Journal of Evidence-based Medicine, 2012,12(4): 210-216  
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钙离子拮抗剂和肾素-血管紧张素系统阻断剂对高血压动脉僵硬度作用差异的荟萃分析
张艺军, 裴静娴, 王月刚, 吴平生
南方医科大学南方医院心血管内科, 广州 510515
通讯作者：吴平生,Tel： 020-61641511; E-mail：wps@fimmu.com

作者简介：张艺军（1972-）,女,重庆人,南方医科大学南方医院心血管内科博士研究生,主要从事老年病研究。

基金:国家自然科学基金青年基金资助项目（30900659）
摘要

目的 系统评价钙离子拮抗剂和肾素-血管紧张素系统阻断剂在高血压治疗中,动脉僵硬度变化的差异。方法 按循证医学的要求,制定相应的纳入、排除标准及其检索策略。通过PubMed、EMBASE、Ovid EMB Reviews、中国期刊全文数据库、中文科技期刊全文数据库、万方数据库检索相关的随机对照临床研究,计算机检索时间从各数据库建库至2012年1月;同时辅助其他检索,纳入经过钙离子拮抗剂和肾素-血管紧张素系统阻断剂治疗原发性高血压患者的随机对照试验,治疗时间至少12周。采用RevMan5.0 软件进行统计分析。结果 纳入7篇随机对照研究,共计524例高血压患者。荟萃分析结果显示：肾素-血管紧张素系统阻断剂在改善动脉僵硬度方面优于钙离子拮抗剂（均数差=160.15,95%可信区间57.10~263.21）,差异有统计学意义。但是在降低收缩压（均数差=-2.94,95%可信区间-4.59~-1.29）和舒张压（均数差=-6.63,95%可信区间-9.56~-3.70）方面,较钙离子拮抗剂弱,在降低脉压差（均数差=-6.12,95%可信区间-2.3~14.55）方面与钙离子拮抗剂相比无显著性差异。结论 肾素-血管紧张素系统阻断剂在改善高血压患者动脉僵硬度方面优于钙离子拮抗剂,该作用与其降压作用无关。

关键词: 高血压; 钙离子拮抗剂; 血管紧张素转换酶抑制剂; 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂; 脉搏波传导速度; 荟萃分析
中图分类号:R544.1 文献标识码:A 文章编号:1671-5144（2012）04-0210-07
Meta Analysis of the Effects of Calcium Channel Blockers or Renin-Angiotensin System Blockers on Arterial Stiffness in Hypertension
ZHANG Yi-jun, PEI Jing-xian, WANG Yue-gang, WU Ping-sheng
Department of Cardiovascular Diseases, Nanfang Medical University, Guangzhou 510515, China
Abstract

Objective To evaluate the differences of the changes of pulse wave velocity（PWV） of hypertension patients with the treatment of calcium channel blockers or Renin-angiotensin system blockers.Methods Based on the principles of evidence-based medicine, corresponding inclusion and exclusion criteria, along with search strategies were developed. We searched the Ovid EMB Reviews, PubMed, EMBASE, Chinese Biomedical Literature Database, Chinese Scientific Journal Full-text Database, and Chinese Journal Full-text Database up to January 2012 to identify randomized controlled trials comparing the effects of calcium channel blockers with that of Renin-angiotensin system blockers on arterial stiffness of hypertension patients after more than 12 weeks treatment. Analyzed the data by Cochrane Collaboration’s RevMan 5.0 software. We performed the comparisons of the effects of calcium channel blockers and Renin-angiotensin system blockers on arterial stiffness, systolic blood pressure, diastolic blood pressure and pulse pressure in hypertension patients.Results Seven randomized controlled trials involving 524 patients were included. The results of meta analysis showed that Renin-angiotensin system blockers was better than calcium channel blockers in reducing arterial stiffness （MD=160.15, 95%CI 57.10~263.21）, but it was weaker than calcium channel blockers in reducing systolic blood pressure （MD=-2.94, 95%CI-4.59~-1.29）and diastolic blood pressure （MD=-6.63, 95%CI -9.56~-3.70）. There is no significant difference in pulse pressure between the two drugs （MD=-6.12,95%CI-2.3~14.55）.Conclusions The effect of Renin-angiotensin system blockers is stronger than that of calcium channel blockers on reducing arterial stiffness in hypertension patients, and was independent of reduction in blood pressure by these drugs.

Key words : hypertension; calcium channel blockers; renin-angiotensin system blockers; angiotensin #cod#x02161;receptor blocker; pulse wave velocity; meta analysis

高血压是死亡率仅次于肿瘤的最常见的慢性病之一。随着我国人口的快速增长, 年龄老化加速, 高血压患者在不断地增加, 从2002年全国的调查结果估计, 目前我国约有2亿高血压患者。

研究发现, 高血压早期就会引起心、脑、肾等重要脏器的损害, 从而增加心血管事件的发生。因此, 现代高血压治疗的策略不仅只是以降低血压为最终目标, 希望在降压的同时, 使血管的结构和功能得到恢复[1, 2]。近年来, 降压药的降压以外的作用已成为众多学者研究的热点。已有的研究表明, 降压药能不同程度地改善高血压患者的血管顺应性, 这种作用是独立于降压作用之外的[3, 4, 5, 6, 7, 8]。

但是, 比较不同降压药在改善血管功能方面作用差异的研究不多, 尤其是钙离子拮抗剂（calcium channel blockers, CCBs）与肾素血管紧张素系统（renin-angiotensin system blocker, RAS）阻断剂对血管功能作用差异的争论最多, 结果也存在着分歧。国内外尚缺乏相关的系统评价和大规模临床试验来阐明这一问题。

脉搏波传导速度（pulse wave velocity, PWV）是预测高血压、糖尿病和终末期肾病发生心脑血管事件及判断预后的指标[3]。2007年欧洲高血压指南将PWV列为评价高血压靶器官损害的指标之一[4]。在诸多大动脉功能检测中, PWV是唯一被欧洲高血压指南推荐作为心血管危险分层的指标, 可以早期反映动脉的功能和全身动脉的硬化程度。因此, 也被视为检测动脉顺应性或僵硬度的金标准。

本研究以原发性高血压患者为研究对象, 用荟萃分析的方法比较患者在经过CCBs或RAS 阻断剂治疗后, 肱-踝脉搏波速度（brachial-ankle pulse wave velocity, baPWV）的变化情况。旨在了解RAS 阻断剂和CCBs在改善高血压患者动脉僵硬度的作用差异, 为进一步优化高血压治疗策略提供依据, 使高血压患者在降压治疗中进一步获益。

1 资料与方法
1.1 文献检索

计算机检索Cochrane 图书馆临床对照试验资料库（CCRCT）、PubMed、Ovid EMB Reviews、万方数据库、中国学术期刊全文数据库（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBMdisc）、维普数据库（VIP）。筛选中英文文献及其参考文献, 检索时间从各库建库至2012年1月。检索词包括：高血压、随机对照试验、随机、对照、脉搏波传导速度、hypertension、PWV、random、control、randomized controlled trial。

1.2 纳入/排除标准

1.2.1 纳入标准

（1）研究类型：随机对照试验（randomized controlled trial, RCT）：无论是否用盲法, 语种限于中英文。（2）研究对象：参照 2010年高血压防治指南, 符合原发性高血压诊断的患者, 不限年龄、性别。（3）干预措施：分别采用单独使用钙离子拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ 受体阻断剂降压治疗; （4）观察时间：分别采用两种治疗至少12周以上; （5）观察指标：主要观察指标为患者baPWV的变化, 次要观察指标为治疗前后收缩压、舒张压以及脉压变化值。

1.2.2 排除标准

（1）动物实验及非原始文献; （2）继发性高血压患者; （3）血压正常者; （4）排除联合使用降压药的文献; （5）排除治疗时间不足12周的文献; （6）未采用baPWV作为评价血管僵硬度指标的研究; （7）未设立对照的文献。

1.3 观察指标

在所纳入的研究中, 比较患者脉搏波传导速度、收缩压、舒张压以及脉压差变化情况。

1.4 质量评价与资料提取

1.4.1 纳入文献的质量评价

纳入研究的方法学质量采用Cochrane Reviewer’ s Handbook随机对照试验的质量评价标准进行[9], 包括随机方法、分配隐藏、盲法及退出/失访情况4条, 完全满足以上4条质量标准为A级, 发生各种偏倚的可能性最小; 有一项或一项以上标准未描述则为不清楚或部分满足为B级, 发生偏倚的可能性为中度; 有一项或一项以上标准不正确或未使用为C级, 发生各种偏倚的可能性高。

1.4.2 资料提取

1.4.3 采用RevMan 5.0 软件进行数据分析

计量资料采用均数差（mean difference, MD）各效应量均以95%可信区间（confidence interval, CI）表示。纳入研究的结果异质性采用χ 2检验, 若P> 0.1和I2< 50%, 采用固定效应模型进行分析, 若存在统计学异质性（P< 0.1, I2> 50%）时, 分析异质性来源, 确定是否能采用随机效应模型。如果研究间存在明显的临床异质性, 只对其进行描述性分析。必要时采用敏感性分析检验结果的稳定性。并对研究所纳入的文献进行发表偏倚的统计。

2 结 果
2.1 检索结果及纳入研究的一般情况

2.1.1 纳入研究的一般情况

按照检索策略和资料收集方法, 共查到相关文献833篇, 初筛后符合标准的51篇文献进一步阅读全文, 再经过阅读全文按纳入标准及数据完整性进行筛选, 比较RAS阻断剂和CCBs作用的文献共纳入7个RCT[8, 10, 11, 12, 13, 14, 15], 共有524例患者。所纳入的研究在血压控制方面, 报道了治疗前后收缩压、舒张压以及脉压差的变化情况; 同时也报道了患者的多项生化指标及其各项生理指标, 包括身体质量指数、腰围、总胆固醇、甘油三酯、血清肌酐等（见表1）。

表1 纳入文献的基本特征

2.1.2 纳入研究质量评价

纳入研究均提及随机分组, 但均未描述是否采用盲法和分配隐藏; 同时未出现失访或提前退出试验。所纳入的文献质量不够高, 但各文献间基线可比, 故无需做敏感性分析（见表2）。

表2 纳入研究方法学质量评价
2.2 荟萃分析结果

2.2.1 CCBs与RAS阻断剂对高血压患者血管PWV的荟萃分析

7个研究报道了原发性高血压患者, 在CCBs或者RAS阻断剂治疗后, baPWV的变化情况。共有524例患者入选, 文献异质性检验Q=928.99, P< 0.001, 结果显示数据存在异质性, 采用随机效应模型进一步分析。对其治疗后的数据进行效应量合并为（160.15, 95%CI 57.10~263.21）, Z检验结果Z=3.05, P=0.002, 提示差异有统计学意义（见图1）。可见, 两种药物在改善血管僵硬度方面存在差异, RAS阻断剂的作用强于CCBs。

图1 CCBs 和RAS阻断剂对患者baPWV影响的森林图

2.2.2 CCBs与RAS阻断剂对高血压患者收缩压影响的荟萃分析

7个研究均报道了患者的收缩压变化情况, 入选524例原发性高血压患者。研究之间的异质性为I2=67%, P=0.000 7, 提示研究间存在异质性, 故采用随机效应模型进行合并, 结果显示CCBs降低收缩压的作用强于RAS阻断剂（见图2）, 差异有统计学意义, Z=3.5, P=0.000 5。

图2 CCBs 和RAS阻断剂在对高血压患者收缩压影响的森林图

2.2.3 CCBs与RAS阻断剂对高血压患者舒张压影响的荟萃分析

纳入的7个研究均报道了患者的舒张压变化情况, 入选了524例原发性高血压患者。研究之间的异质性为I2=96%, P< 0.001, 提示研究间存在异质性, 故采用随机效应模型进行合并, 结果显示CCBs降低舒张压的作用强于RAS阻断剂（见图3）, 差异有统计学意义, Z=4.44, P< 0.001。

图3 CCBs和RAS阻断剂对高血压患者舒张压影响的森林图

2.2.4 CCBs与RAS阻断剂对高血压患者脉压差影响的荟萃分析

所纳入的研究中只有4个研究报道了脉压差的变化, 研究间异质性I2=86%, P< 0.001, 故采用随机效应模型进行合并, 结果显示CCBs与RAS阻断剂在降低脉压差方面差异无统计学意义（P=0.15, 见表3）。

表3 CCB 和RAS阻断剂治疗原发性高血压患者相关指标
2.3 发表偏倚

本研究共纳入7项研究, PWV、收缩压、舒张压三项指标的漏斗图均显示数量不对称, 存在发表偏倚的可能性。

3 讨 论

高血压是心血管疾病的主要危险因素, 在全世界日益成为危害健康的主要问题。降压治疗是控制高血压的重要手段。但是, 研究发现即使血压达到治疗目标水平, 也不能使心血管疾病的危险性降至血压正常人群的水平, 尤其是冠心病事件的发生依然较高。其原因是因为心脏和血管的功能障碍早于高血压本身的进展, 从而导致了心血管事件的发生。因此, 对于高血压患者的治疗, 不仅需要把血压控制到正常水平, 而且需要改善患者的血管功能, 降低患者血管的僵硬度, 从而改善高血压病人的预后。

已有的研究发现, 钙离子拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ 受体拮抗剂、β 受体阻断剂以及利尿剂在降压的同时, 均有改善血管功能的作用, 并有相关的动物实验、临床研究以及循证医学证据支持[3, 4, 5, 6, 7, 8, 16, 17]。但是, 各种降压药对高血压患者血管功能的作用差异还不清楚。

由于原发性高血压患者单独使用CCBs、ACEI或ARB治疗后, 采用PWV指标作为评估患者血管功能的研究不多, 收集到的病例也不多。因此我们将符合纳入标准、分别使用ACEI或者ARB的研究合并为RAS阻断剂组, 与使用CCBs的研究相比较。同时, 在所纳入的 Takami等和王征等的研究中涉及了不同的CCBs和ACEI、ARB的比较, 我们分别将不同的CCBs和ACEI或ARB作比较, 最后进行合并。发现RAS阻断剂（包括ACEI和ARB）在改善高血压患者动脉僵硬度方面的作用明显优于CCBs, 并且差异有统计学意义。分析RAS阻断剂改善血管功能的作用强于钙离子拮抗剂的原因, 可能与ACEI或ARB减少了血管紧张素Ⅱ 的生成, 促使缓激肽的释放有关。结合以前的研究结果, 说明肾素-血管紧张素系统阻断剂除降压之外, 不仅对心、肾有保护作用, 而且对血管也有保护作用。充分体现了RAS阻断剂的器官保护作用。另一方面, CCBs在降低患者的收缩压和舒张压方面优于RAS阻断剂。因此, 可以推测RAS阻断剂在改善高血压患者动脉僵硬度的作用可能是独立于其降压作用的。也有研究认为, 患者的脉压差与血管僵硬度的关系密切。而且, 降压药在降低了患者脉压差的同时, 对血管僵硬度的改善也起到了一定的作用。但是从该分析看来, CCBs与RAS阻断剂在降低患者脉压差方面没有差异, 不能说明二者有此相关性。

本系统评价纳入研究存在以下局限性：①大多数研究均未提及样本量的估算依据, 且研究样本量偏小, 这将导致检验效能低; ②所纳入的研究分别为钙离子拮抗剂和血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ 受体拮抗剂中不同的药物, 而且药物的使用量和时间也有差异; ③本系统评价所纳入的研究未描述是否实施了隐蔽分组; ④纳入研究未充分实施盲法会直接导致实施偏倚和测量偏倚的发生; ⑤以早期原发性高血压患者为研究对象的研究不多, 因此本系统评价将原发性高血压合并糖尿病、肾功能损害或冠心病的患者作为研究对象, 也许会增加一些混杂因素, 而影响PWV的变化。但总体而言, 本系统评价纳入合格的研究质量尚可, 对结果有一定的论证强度。

总之, RAS阻断剂在改善原发性高血压患者动脉僵硬度的作用优于CCBs。所以, 我们认为在高血压治疗早期使用RAS阻断剂, 可以让患者的血管顺应性得到改善。同时, 因所纳入研究的患者合并有糖尿病、肾功能异常或冠心病, 所以RAS阻断剂也在一定程度上改善了高血压高危或极高危患者的血管僵硬度, 减轻了患者的靶器官损害。从而为高血压患者合理地选择降压药提供依据。但本系统评价所纳入的研究质量不够高, 参加研究的病例数不够大, 上述结论存在偏倚的可能较大, 还需要大样本多中心随机对照临床试验来进一步证实。

The authors have declared that no competing interests exist.

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