引用本文
陆俊秀, 陈敬国, 孙文韬. 颅脑超声对新生儿脑白质损伤诊断价值的Meta分析.循证医学, 2012, 12(4): 230-235
LU Jun-xiu, CHEN Jing-guo, SUN Wen-tao. Diagnosis Value of Cerebral Ultrasound on White Matter Damage： A Meta Analysis. Journal of Evidence-based Medicine, 2012,12(4): 230-235  
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颅脑超声对新生儿脑白质损伤诊断价值的Meta分析
陆俊秀1, 陈敬国2, 孙文韬3
1. 南方医科大学, 广州 510515
2. 中山市人民医院, 广东中山 528403
3. 北京博诺威医药科技发展有限公司, 北京100024
通讯作者：陈敬国,广东省中山市孙文东路2号中山市人民医院（528403）;E-mail：chenjingguo@126.com

作者简介:陆俊秀（1983-）,女,广西百色人,南方医科大学硕士研究生,研究方向为新生儿疾病。

摘要

目的 用Meta分析方法评价颅脑超声对新生儿脑白质损伤早期诊断的价值。方法 计算机检索PubMed、EMBASE、中国生物医学文献数据库、万方、维普和中国期刊全文数据库,纳入符合纳入标准的文献,采用Meta-disc软件进行数据分析。结果 共纳入10个研究,10个研究结果存在异质性（灵敏度 I2值为0.75,特异度 I2值为0.91）。利用随机效应模型合并的诊断敏感度和特异度为97.0%（95.0%~98.0%）和97.4% （96.4%~98.2%）,合并阳性似然比为36.24（9.67~135.83）,合并阴性似然比为0.041（0.02~0.10）,合并比值比为1 210.8（182.57~8 029.5）。加权受试者工作特征曲线下面积为0.994 2,标准误为0.012 5。纳入文献稳定性较好,漏斗图分析提示未见明显发表偏倚（ P=0.07）。结论 颅脑超声对新生儿脑白质损伤有较高的诊断价值。

关键词: 颅脑超声; 脑白质损伤; 诊断; Meta分析
中图分类号:R722 文献标识码:A 文章编号:1671-5144（2012）04-0230-06
Diagnosis Value of Cerebral Ultrasound on White Matter Damage： A Meta Analysis
LU Jun-xiu1, CHEN Jing-guo2, SUN Wen-tao3
1. Southern Medical University, Guangzhou 510515, China
2. Zhongshan Municipal Hospital,Guangdong Zhongshan 528403, China
3. Beijing Bionovo Medicine Development Co., Ltd., Beijing 100024, China
Abstract

Objectives A meta analysis was performed to determine the value and accuracy in diagnosis of white matter damage.Methods A comprehensive and systematic search was conducted in PubMed, EMBASE, CBM, Wanfang, Weipu and CJFD databases. A software called ‘Meta-disc’ was used to obtain pooled estimates.Results Ten articles were included. The included studies had heterogeneity（ I2 of sensitivity=0.753, I2 of specificity=0.91）. Mean sensitivity and specificity was 97.0% （95.0%~98.0%） and 97.4% （96.4%~98.2%）, respectively. Summary positive likelihood ratio was 36.24（9.67~135.83）, summary negative likelihood ratio was 0.041 （0.02~0.10） and summary diagnostic odds ratio was 1 210.8（182.57~8 029.5）. The AUC of SROC was 0.994 2, SE=0.012 5. Sensitivity analysis demonstrated no disproportionate influences of individual studies. Deeks funnel plot suggested the publication bias was not significant（ P=0.07）.Conclusion SROC shows that cerebral ultrasound is of value in diagnosis of white matter damage.

Key words : cerebral ultrasound; white matter damage; diagnosis; meta analysis

医疗技术的不断进步使早产儿成活率明显提高, 随之而来的是早产儿脑损伤的发生率的升高。新生儿脑白质损伤（white matter damage, WMD）是早产儿常见的脑损伤形式, 严重者可发展为脑室周围白质软化（periven-tricular leukomalacia, PVL）。目前, 国内外对于PVL还没有比较明确的治疗手段, 患儿的预后往往与早期诊断和干预相关。临床上, 脑损伤早产儿往往缺乏特异的神经系统症状和体征, 颅脑超声检查操作简单, 无需搬动患儿, 并能连续监测新生儿病情变化, 越来越显示出其潜在的临床诊断价值。本文采用Meta分析的方法, 汇总国内外超声造影诊断脑白质损伤的研究结果, 以综合定量评价它的临床诊断价值, 探讨颅脑超声对脑白质损伤早期诊断和预后判断的价值。

1 材料与方法
1.1 文献的检索与研究的选择

通过计算机检索PubMed、EMBASE、中国生物医学文献数据库、万方、维普和中国期刊全文数据库, 检索截止日期为2011年11月。英文数据库的主要检索词为“ echoencephalography” 、“ ulthrasonography” 、“ doppler” 、“ transcranial” 、“ white matter damage” 、“ brain injured” ; 中文数据库的主要检索词为“ 脑白质” 、“ 脑损伤” 、“ 脑白质损伤” 。除此之外, 我们还对原文及综述所列出的参考文献进行了手工检索。最初检索并无语言限制, 最终只纳入符合要求的中文及英文文献。两名作者独立判断各研究的入选资格, 当出现不一致意见时, 则通过讨论来确定。

1.2 纳入标准与排除标准

根据Cochrane协作网筛选与诊断试验方法组关于诊断性试验研究的纳入标准进行文献筛选[1]。纳入的标准如下：①采用超声造影诊断脑损伤; ②病例数大于20例; ③诊断标准：病理结果和/或临床和影像随访结果; ④有四格表的数据或经计算可获得四格表的数据。排除的标准如下：①综述及病例报道; ②没有做病例对照的研究; ③无法获得原文或准确提取数据的研究。

1.3 资料的提取

两名作者在未了解文献的发表情况（如发表杂志的影响因子等）的状况下, 分别对最终入选的文献进行独立评价。当意见不一致时, 两名作者通过讨论来评价诊断性试验的真实性、重要性及实用性。从各篇文献提取的资料包括：研究作者、发表时间、研究对象所在国家、研究对象平均年龄、研究对象例数、真阳性值、假阳性值、假阴性值、真阴性值、是否使用盲法、是否随机、是否随访以及质量分级。

1.4 文献质量评价

运用诊断精确性研究的质量评价（QUADAS）方法（即用经验证据、专家意见以及公认看法对原始的诊断准确性研究进行质量评价, 包含14项评价方法）对入选研究采用的方法质量进行评价[2]。评价文献质量以及发生偏倚的可能性, 每个项目按“ 是” 、“ 否” 、“ 不清楚” 三个标准进行评价, 两名评价员分别独立进行文献评价, 若有分歧, 则通过讨论来解决。若14条质量评价标准均满足, 则认为研究存在偏倚的可能性极低（A级）; 如果其中任何一条或多条质量评价标准仅部分满足, 即不清楚, 则认为该研究存在偏倚的可能性为中等（B级）; 如果其中任何一条或多条质量评价标准完全不满足, 即未采用或不正确, 则认为该研究存在高度偏倚的可能性（C级）。

1.5 统计分析

应用评价诊断性试验Meta分析的标准方法进行统计分析[3], 应用Meta-disc软件进行统计分析。

1.5.1 异质性检验

选用Meta-disc软件进行异质性检验。根据异质性检验的结果, 选择统计模型的类型。若异质性检验结果P≥ 0.05, 则选用固定效应模型计算合并效应量。若异质性检验结果P< 0.05, 则先排除异质性, 如果出现无法排除异质性的情况就选用随机效应模型计算合并效应量。

1.5.2 合并效应量的计算

效应量是临床上有意义或实际价值的数值或观察指标改变量。当观察指标为分类变量资料时, 采用的效应量有：相对危险度（relative risk, RR）, 比值比（odds ratio, OR）等。分两步进行：第一步先逐一计算每个研究的效应量及其95%可信区间（confidence interval, CI）; 第二步再根据资料类型与异质性检验的结果, 选择合适统计分析模型, 计算合并效应量及其统计推断。

1.5.3 建立汇总受试者工作特征曲线

使用Meta-disc version 统计学软件绘制综合受试者工作特征曲线（summary receiver operating characteristic curve, SROC）, 并计算曲线下的面积。曲线越接近坐标轴的左上角, 曲线下面积越接近于100%, 则说明该检查的诊断价值越高。

1.5.4 进行敏感度分析

敏感度分析的主要模式有：改变纳入标准、排除低质量的研究、采用不同统计方法/模型进行分析。将纳入研究逐一排除后, 重新计算合并效应量, 并与未排除前的分析结果进行比较, 探讨该研究对合并效应量的影响程度及结果稳定性。如果排除后的结果未发生大的变化, 说明敏感度低, 结果较为稳健可信。如果排除后得到的结果差别较大甚至截然相反, 则说明敏感度高, 结果的稳健性低。

1.5.5 发表偏倚的评价

采用STATA 软件绘制漏斗图对本课题纳入的研究进行发表偏倚的评价。

2 结 果
2.1 相关文献

最初检索到相关文献86篇, 其中中文61篇、英文25篇, 通过筛选, 排除综述、个案报道、重复发表、不相关以及研究目的与本系统评价不符的文献。最终有10篇文献符合纳入标准, 共有病例1 920例, 其中英文文献4篇、中文文献6篇, 发表时间1990-2009年; 6项研究在中国完成, 2项研究在英国完成, 2项研究在美国完成, 按文献质量评价标准进行评价, 评分为B级4个, A级3个, C级3个, 见表1。

表1 10篇纳入文献的基本特征
2.2 统计分析结果

2.2.1 异质性检验

以诊断优势比作为效应量所得的统计量灵敏度I2值为0.753, 特异度I2值为0.91, 说明了有异质性, 见图1、图2。

图1 10个研究随机效应模型的合并敏感度

图2 10个研究随机效应模型的合并特异度

2.2.2 敏感度、特异度及可信区间

Meta分析敏感度和特异度均值及95%CI分别为97.0%（95.0%~98.0%）和97%（ 96%~98%）（见图1、图2）。合并阳性似然比为36.24（9.67~135.83）, 合并阴性似然比为0.04（0.02~0.10）, 合并比值比为1 210.77（182.57~8 029.55）（见图3、图4、图5）。

图3 10个研究随机效应模型的合并阳性似然比

图4 10个研究随机效应模型的合并阴性似然比

图5 10个研究随机效应模型的合并诊断比值比

2.2.3 绘制SROC曲线

根据线性回归模型估计参数a为6.957, b为 -0.902。拟合SROC曲线（图6、图7）目视法SROC曲线靠近坐标轴左上角, 加权SROC曲线下面积为0.994 2, SE=0.012 5。

图6 各研究精确估计量在SROC曲线平面图中的分布

图7 拟合SROC曲线图

2.2.4 敏感度分析

将每个研究逐一剔除后的Meta分析显示, 汇总结果未见明显改变, 说明纳入文献的稳定性较好。

2.2.5 发表偏倚

漏斗图分析示, 发表偏倚系数P=0.07, 说明纳入的研究发表偏倚不明显（图8）。

图8 漏斗图

3 讨 论

脑室周围白质软化是第二大新生儿中枢神经系统疾病[14]。它严重地影响了患儿的生存质量, 并且给社会带来了沉重的经济负担。目前, 国内外对于脑室周围白质软化还没有明确的治疗手段, 患儿的预后往往与早期诊断和干预相关[15]。因此, 早期诊断就显得特别重要。颅脑超声是一种很好的可以连续监测新生儿大脑变化的工具[16]。颅脑超声检查不用搬动病情较重的患儿, 不仅可以监测到脑室系统的白质还能检测到脑室周围脑白质[17]。

本研究通过制定严格的文献纳入和排除标准, 进行质量评价, 并且综合考虑了敏感度和特异度之间的非线性关系; 另外, SROC曲线不受阈值变化的影响, 通过图形和面积对诊断试验进行直观比较, 计算曲线下面积为0.92（0.89~0.94）, 表明该诊断试验准确率较高。

敏感度、特异度双变量随机效应模型在保留了原始数据二维特性的同时, 还能直接并且方便地分析敏感度和特异度这两个诊断准确率评价结果的变量。不仅可分别获得两者的综合估计值, 还可以得出敏感度和特异度这两个变量之间可能存在的关联性大小（因为敏感度和特异度总是负向关联的）。

本研究经Meta分析, 合并阳性似然比为36.24（9.67~135.83）, 合并阴性似然比为0.04（0.02~0.10）, 合并比值比为1 210.77（182.57~8 029.55）。可见似然值并非十分理想, 从而提示了超声造影检查脑白质损伤特异度比较强。

综上所述, 通过Meta分析发现, 颅脑超声是一种具有较高特异度和中等敏感度的无创性检查方法, 颅脑超声是早产儿脑白质损伤最为实用的早期诊断手段并且可在床边重复动态地观察。有助于在临床上动态地观察病情变化及判断预后。可见, 早期颅脑超声检查是早产儿脑白质损伤首选诊断方法。

The authors have declared that no competing interests exist.

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